Una formula per prevedere il calcio corretto nei pazienti in emodialisi

Abstract

Background. La formula di correzione del calcio convenzionale (calcio totale corretto (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) è ampiamente applicata per la stima del calcio sierico nei pazienti in emodialisi (HD), nonostante non sia stata derivata o convalidata in una popolazione MH. Una nuova formula è stata derivata e convalidata per il calcio sierico corretto nei pazienti con MH.

Metodi. Calcio totale (TCa), calcio ionizzato (iCa 2+), magnesio, fosfato, albumina e bicarbonato sono stati raccolti da 60 pazienti MH per derivare la formula. È stato quindi esaminato un set di convalida di 237 pazienti con MH stabili e i soggetti sono stati classificati come iper-, ipo- e normocalcemici sulla base di iCa 2+. La concordanza della nuova formula è stata calcolata con iCa 2+ come gold standard, utilizzando il coefficiente di correlazione intraclasse (ICC). Questo è stato confrontato con laccordo tra iCa 2+ e quanto segue: calcio sierico totale (TCa) non corretto, la formula di correzione convenzionale, la formula di Orrell e la formula di Clase.

Risultati. Utilizzando la regressione lineare multipla è stata derivata la seguente formula: calcio totale corretto (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. La nuova formula aveva un accordo superiore rispetto a tutte le altre formule. Cera una maggiore concordanza statisticamente significativa tra la nuova formula e iCa 2+ rispetto alla formula convenzionale (P < 0,01). Tuttavia, la nuova formula non ha sovraperformato in modo significativo la formula Orrell, la formula Clase o il calcio totale.

Conclusioni. Luso della nostra semplice nuova formula dovrebbe consentire un processo decisionale più appropriato rispetto alla formula convenzionale nella popolazione MH altamente complessa.

Introduzione

La regolazione del calcio e lomeostasi sono importanti nella gestione clinica dei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in emodialisi (HD). Sia lipocalcemia che lipocalcemia sono state identificate come predittori indipendenti di mortalità nei pazienti con MH. Tuttavia, misurare un livello di calcio sierico non è così facile come potrebbe sembrare a prima vista; mentre il calcio sierico totale (TCa) può essere misurato, è la frazione ionizzata che non è legata alle proteine che è biologicamente attiva. Il calcio ionizzato (iCa 2+) non viene misurato né facilmente né di routine in tutti i laboratori. Pertanto sono state derivate una serie di formule per stimare liCa 2+ o il calcio totale “corretto” (TCa corr) da TCa.

Le linee guida per la pratica clinica suggeriscono che il calcio corretto sia mirato in un intervallo normale basso per i pazienti in HD. Le linee guida purtroppo non stabiliscono quale equazione per la correzione del calcio debba essere utilizzata.

La comunità medica ha adottato una formula per la correzione del calcio basata su un articolo pubblicato sul British Medical Journal da un autore anonimo nel 1977. Questa formula di correzione, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, era una semplice semplificazione che combinava sette pubblicazioni precedenti, sebbene spesso venga erroneamente attribuita a Payne et al. . Questa formula è stata applicata ovunque nellassistenza sanitaria, ed è referenziata in numerosi libri di testo e riviste mediche. Da notare, lo studio originale di Payne escludeva i pazienti dal dipartimento di medicina renale. Numerosi autori hanno dimostrato le scarse prestazioni della formula Payne e di altre formule di correzione, in particolare quando applicate a pazienti MH, rispetto al gold standard di iCa 2+. , la formula convenzionale continua ad essere ampiamente applicata per la stima dellesposizione al calcio nei pazienti con MH. Lo sviluppo di una stima semplice e accurata del calcio sierico corretto in questa popolazione di pazienti era altamente desiderabile.

Lobiettivo di questo studio, quindi, era quello di derivare e successivamente convalidare una nuova e semplice formula per stimare la TCa corretta nei pazienti MH. Un gold standard di iCa +2 è stato confrontato con la nostra nuova formula, così come con la formula di correzione convenzionale, TCa non corretto, formula di Orrell e Formula Clase. Abbiamo ipotizzato che la nostra nuova formula avrebbe sovraperformato la formula convenzionale.

Soggetti e metodi

Questo esperimento è stato diviso in due parti seguenti wing ha suggerito linee guida per lo sviluppo di regole di previsione clinica. La prima è stata la derivazione di una nuova formula per il calcio sierico corretto e la seconda è stata la convalida della nuova formula in un set di dati indipendente.

Pazienti e analisi dei campioni

Sono stati raccolti campioni di sangue da 297 pazienti ambulatoriali MH cronici stabili presso tre ospedali di assistenza terziaria. Il set di derivazione comprendeva 60 pazienti del London Health Sciences Centre, University Campus, Londra, Canada. Il set di convalida comprendeva 237 pazienti del St. Joseph “s Health Centre e del London Health Sciences Centre, Westminster Campus, Londra, Canada.I campioni sono stati raccolti pre-dialisi nei giorni di test biochimici mensili di routine. Il sangue venoso arterializzato è stato raccolto senza laccio emostatico dalla fistola o dallinnesto del paziente. Se il paziente aveva un catetere tunnellizzato con eparina, un campione iniziale di sangue uguale o superiore al volume del catetere veniva scartato per evitare la contaminazione. il sangue è stato raccolto in provette di litio eparina. Il plasma è stato utilizzato per le misurazioni di sodio, potassio, fosfato, magnesio, albumina e TCa e sangue intero è stato utilizzato per iCa 2+, pH e CO 2 totale (HCO −3). Campioni per iCa 2+ sono stati trasportati in modo anaerobico e su ghiaccio se non dovevano essere testati entro 20 min. iCa 2+ è stato misurato utilizzando il metodo dellelettrodo ionoselettivo. Lintervallo di riferimento di laboratorio citato per iCa 2+ è 1,09-1,30 mmol / L e il il coefficiente di variazione (CV) tra i giorni variava dall1,1 al 3,3%. Il saggio di legame del colorante bromcresolo viola (BCP) è stato eseguito su plasma fresco per le misurazioni dellalbumina. Sia il calcio totale che lalbumina sono stati misurati utilizzando lanalizzatore Beckman Coulter LX20. l lintervallo di riferimento aboratorio per lalbumina è 35–50 g / L e il CV tra i giorni era 1,4–1,7% e per TCa è 2,12–2,62 mmol / L e il CV tra i giorni era 1,21–1,29%.

Analisi statistica

Utilizzando linsieme di derivazione (n = 60), è stata eseguita una regressione lineare multipla graduale con eliminazione allindietro per determinare leffetto delle potenziali variabili esplicative TCa, albumina, fosfato, magnesio e bicarbonato su iCa 2+. Per motivi di semplificazione, abbiamo assunto che il TCa corr fosse uguale al doppio di iCa 2+ come è stato considerato da altri. Quindi la variabile dipendente era (2 × iCa 2+). I soggetti sono stati classificati come iper-, ipo- e normocalcemici sulla base del range di riferimento iCa 2+.

Come medici, siamo più interessati al grado in cui un paziente devia dalla norma piuttosto che al fatto che una misura dichotomizzi correttamente un paziente come normale o anormale. Quindi, per valutare laccordo tra il gold standard e le varie formule abbiamo seguito la metodologia di Clase et al. . Per confrontare direttamente iCa 2+ con i valori basati sulla formula, dovevamo prima normalizzare i dati. Per fare ciò abbiamo prima assunto che i range normali (iCa 2+: 1,09–1,30 mmol / L; TCa: 2,12– 2,62 mmol / L) rappresentassero il rispettivo intervallo di confidenza del 95%. Ogni misura è stata quindi convertita in un punteggio z zCa = (Ca misurato – media) / SD. Gli z-score sono stati quindi confrontati per valutare quanto fosse estrema ciascuna misura rispetto allintervallo medio / normale. Abbiamo quindi utilizzato il coefficiente di correlazione intraclasse (ICC) per valutare il livello di accordo tra ciascuna delle formule e iCa 2+. Gli ICC sono stati confrontati seguendo la metodologia descritta da Donner et al. per testare luguaglianza delle ICC dipendenti. Presentiamo anche i dati sul numero di pazienti che sono stati classificati erroneamente per ciascuna delle formule testate. Presentiamo una somma di entrambi i falsi negativi e falsi positivi per ciascuna formula utilizzando iCa 2+ come gold standard. Questo valore viene quindi convertito in una percentuale per darci la percentuale di disaccordo (o 100% – percentuale di accordo).

Risultati

Derivazione

Nel modello originale il calcio totale, lalbumina, il magnesio e il fosfato erano significativamente associati alla variabile dipendente a P < 0,05. Il contributo numerico del fosfato e del magnesio allequazione era piccolo e, per motivi di parsimonia, è stato costruito un modello che escludesse queste due variabili. Lequazione di regressione finale era (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumina) (vedere Tabella 1).

Validazione

I valori medi e gli intervalli per iCa 2+, TCa e albumina nei 237 soggetti che compongono il set di convalida sono riassunti nella Tabella 2. La prevalenza puntuale dellipercalcemia nel set di convalida, definita come iCa 2+ > 1,30 mmol / L, era del 5,4%. La prevalenza puntuale dellipocalcemia, definita come iCa 2+ < 1,09 mmol / L, era del 27%.

Gli ICC per le formule confrontati con iCa 2+ sono come mostrato nella Tabella 3. LICC era il più alto con la nuova formula con un valore di 0,689 ed era piuttosto scarso per la formula convenzionale 0,480. Tuttavia, la formula di Orrell, la formula di Clase e il calcio totale non corretto si sono comportati abbastanza bene, con ICC rispettivamente di 0,668, 0,642 e 0,642. Nessun altro stimatore è stato notato per funzionare meglio della nuova formula. Nel valutare la percentuale di disaccordo, la nuova formula ha continuato a superare le altre formule come mostrato nella Tabella 4.

La correlazione per la formula convenzionale con iCa 2+ era significativamente inferiore rispetto alla nuova formula (P < 0,01). Tuttavia, la nuova formula non ha sovraperformato in modo significativo la formula Orrell, la formula Clase o il calcio totale non corretto.

Discussione

Dal primo algoritmo di McLean e Hastings nel 1935 che prediceva un iCa 2+ corretto dal calcio e dalle proteine totali, numerose formule hanno seguito nel tentativo di migliorare questa stima. È stata segnalata una relazione significativa tra albumina e calcio sierico e quindi molte formule hanno aggiustato il calcio totale per lalbumina. Delle varie formule fino ad oggi, la formula di modifica grezza, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, è stata la più ampiamente applicata. Continua ad apparire nella letteratura medica, compresa la disciplina della nefrologia, nonostante la mancanza di convalida nelle popolazioni con malattia renale avanzata. Goransson et al. hanno suggerito labbandono delle misurazioni corrette del Ca dellalbumina a causa delle sue scarse prestazioni rispetto al gold standard o iCa 2+. Tuttavia, fino a quando iCa 2+ calcio non potrà essere misurato senza un impatto significativo sulle risorse, questo potrebbe non essere ampiamente adottato.

Abbiamo derivato una formula semplice, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, per stimare il livello di calcio nei pazienti MH, utilizzando un set di derivazione di 60 pazienti MH. Successivamente abbiamo convalidato la nostra formula in un gruppo indipendente di 237 pazienti MH e dimostrato la superiorità rispetto alla formula di correzione convenzionale, nonché un suggerimento di aumento delle prestazioni rispetto alla formula di Orrell, la formula Clase e il TCa non corretto. Laccordo è stato massimo tra il gold standard e la nostra nuova formula. Dati i vari intervalli di valori normali per iCa 2+ in diversi centri, abbiamo eseguito unanalisi di sensibilità con un intervallo di riferimento alternativo per iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). La nuova formula ha continuato a superare tutte le altre formule. Infatti con questo intervallo di riferimento si è riscontrato un accordo significativamente maggiore con il gold standard rispetto alla formula convenzionale oltre che alla formula Clase.

Abbiamo scelto iCa 2+ come gold standard e non iCa 2+ con correzione del pH. Gran parte della letteratura recente su questo argomento ha suggerito che esiste un grado significativo di acidosi metabolica nel paziente in dialisi. Pertanto, la correzione del pH sottostimerà le reali concentrazioni di iCa 2+.

Con specifico riferimento alla popolazione MH, lapplicabilità delle formule di correzione esistenti è sempre più messa in discussione. Questa popolazione è unica in quanto i pazienti sono spesso ipoalbuminemici e soggetti a omeostasi del calcio alterata. Clase et al. ha esaminato le prestazioni di varie strategie di correzione nei pazienti MH. Delle quattro formule esaminate, solo la formula di Orrell forniva una previsione superiore di iCa 2+ rispetto alla TCa non corretta. Due delle formule, inclusa la formula originale di Payne non semplificata, hanno costantemente sovrastimato iCa 2+ mentre la formula di Orrell et al. tendeva a sovrastimare iCa 2+ a bassi livelli di albumina ea sottostimare iCa 2+ a livelli di albumina elevati. La nostra nuova formula ha superato la formula di correzione convenzionale, la TCa non corretta e le formule Orrell e Clase.

È interessante notare che, come nel nostro studio, altri studi hanno dimostrato che TCa non corretto concorda bene con iCa 2+. Una revisione di Ladenson et al. tra una varietà di pazienti ha scoperto che, delle 13 formule pubblicate che hanno corretto il TCa per proteine, albumina e pH, nessuna, inclusa la formula originale di Payne, ha funzionato meglio della sola TCa non corretta. Il nostro studio, così come Clase et al. , ha scoperto che il siero totale non corretto concorda con iCa 2+ in misura simile ad altre formule di correzione. Ciò mette in dubbio la necessità di correggere del tutto lalbumina. In particolare, considerando che lICC per il siero totale non corretto non era significativamente diverso dalle formule più performanti.

Un grado variabile di ipoalbuminemia nella popolazione MH può essere un fattore che contribuisce allimprecisione delle formule di correzione precedenti. In effetti, Payne e altri hanno suggerito che le loro formule potrebbero essere inaffidabili in stati di albumina bassa come la sindrome nefrosica o agli estremi degli intervalli di calcio. Esiste una relazione inversa tra la quantità di calcio legata alle proteine non albumine e i livelli sierici di albumina. In particolare, cè una percentuale maggiore di calcio legato alle proteine non leganti lalbumina quando i livelli di albumina diminuiscono. Le formule derivate da pazienti allinterno di un intervallo ristretto di livelli di albumina probabilmente sovrastimerebbero la correzione per lalbumina bassa non riuscendo a tenere conto di questa maggiore affinità del calcio per le proteine non albumine. Quindi, queste formule tenderanno a sovrastimare il calcio negli stati ipoalbuminemici come linsufficienza renale.

La nostra formula fornisce anche un vantaggio metodologico rispetto alle formule precedenti in quanto la colorazione BCP è stata utilizzata per misurare lalbumina rispetto al verde di bromcresolo (BCG). Le difficoltà segnalate con luso del BCG includono il legame aspecifico con le globuline e livelli di albumina falsamente elevati nei campioni di siero contenenti eparina o fibrinogeno.Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato le difficoltà di misurare lalbumina utilizzando BCP in specifiche situazioni cliniche. Tuttavia, due ampi studi su pazienti MH che hanno confrontato le misurazioni dellalbumina mediante BCP e BCG con i gold standard di nefelometria e immunoturbidimetria hanno trovato una migliore correlazione di BCP con i rispettivi gold standard. Carfey et al. hanno dimostrato che luso di BCG ha portato a una sistematica sovrastima dellalbumina nei pazienti con MH, con le maggiori discrepanze osservate nei pazienti con MH ipoalbuminemici. Come possibile spiegazione dellerrore è stato suggerito un aumento del legame non specifico di altre proteine al BCG nei pazienti uremici. Clase et al. hanno suggerito una formula di correzione, basata su 50 pazienti HD stabili. Questi ricercatori hanno utilizzato BCG per misurare lalbumina, il che potrebbe spiegare le prestazioni peggiori nel nostro set di convalida.

Conclusione

La formula di correzione per il calcio sierico TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, che è attualmente in uso diffuso, ha uno scarso accordo con il gold standard di iCa 2+ nei pazienti con MH. Nessuna delle formule attualmente disponibili è stata sia derivata che successivamente convalidata nella popolazione MH. La nostra nuova formula, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, derivata in modo indipendente e convalidata in pazienti HD per la correzione del calcio sierico per lalbumina, si traduce in un accordo significativamente migliore con iCa 2+ rispetto al convenzionale formula. Anche se non in modo significativo, la nostra formula ha prestazioni migliori della formula Orrell, della formula Clase e del TCa non corretto. Raccomandiamo di abbandonare luso della formula di correzione convenzionale nei pazienti con MH e suggeriamo che luso della nostra nuova e semplice formula per la correzione del calcio consentirà un processo decisionale più appropriato in questa popolazione altamente complessa.

Vorremmo ringraziare gli editori, i revisori, il dottor Amit X Garg e il dottor G Y Zou, per i loro utili consigli e feedback sul manoscritto.

Dichiarazione di conflitto di interessi. Nessuno dichiarato.