Terapie anti-TNF-α: sono tutte uguali (non è vero?)

Lo sviluppo della terapia con fattore di necrosi antitumorale α (TNF-α) è stata una pietra miliare nel trattamento dellartrite reumatoide (RA) e si sta dimostrando altrettanto importante in altre condizioni infiammatorie. È stato chiaramente dimostrato che i tre farmaci biologici anti-TNF-α attualmente autorizzati, etanercept, infliximab e adalimumab, sopprimono lattività della malattia nellAR. Prendono tutti di mira la stessa molecola, ma sono davvero più della stessa e, in effetti, sono tutti e tre necessari? Con laumento della diffusione della terapia anti-TNF-α in tutto il mondo, queste domande stanno diventando sempre più poste. Tuttavia, sta anche diventando chiaro che questi farmaci possiedono differenze significative, sia in vitro che clinicamente. La comprensione di queste differenze è ovviamente importante per la clinica, ma altrettanto importante è lapprezzamento che questi farmaci forniscono nuovi strumenti per indagare sulla patogenesi dellAR e di altri disturbi infiammatori e informare lo sviluppo di nuove generazioni di farmaci antinfiammatori.

Le due strategie principali impiegate per neutralizzare il TNF-α negli attuali biologici coinvolgono lanticorpo IgG monoclonale o il recettore solubile del TNF-α. Infliximab è un anticorpo monoclonale di topo umanizzato, adalimumab un anticorpo monoclonale completamente umano ed etanercept un costrutto comprendente due recettori TNF-α p75 umani accoppiati alla porzione Fc di un anticorpo umano monoclonale. Queste differenze strutturali contribuiscono notevolmente a spiegare le molte differenze di questi farmaci in vitro e in vivo. I saggi di legame che utilizzano TNF-α marcato radioattivamente hanno rivelato che infliximab lega sia la forma monomerica (inattiva) che quella trimerica (attiva) di TNF solubile, mentre è più probabile che etanercept leghi la forma trimerica attiva. Inoltre, infliximab forma complessi stabili con TNF-α solubile, mentre etanercept tende a formare complessi relativamente instabili, consentendo la dissociazione del TNF-α e il potenziale per formare un serbatoio per legare il TNF-α. Letanercept da solo è in grado di legarsi e neutralizzare la linfotossina (TNF-β).

Unaltra importante conseguenza delle differenze strutturali tra questi farmaci è il fatto che infliximab e adalimumab (ma non etanercept) fissano il complemento, e quindi può lisare le cellule che esprimono TNF-α sulla loro superficie. Poiché il TNF-α è inizialmente espresso sulla superficie cellulare prima di essere scisso dallenzima di conversione del TNF-α, una vasta gamma di cellule, comprese le cellule T, può essere suscettibile. In effetti, rapporti preliminari sembrano confermare questo in vivo, con una diminuzione del numero assoluto di cellule T CD4 + nel sangue periferico (che esprimono interferone γ e TNF-α) in pazienti con spondilite anchilosante trattati con infliximab e un aumento reciproco con etanercept. Sono state osservate anche altre differenze immunologiche tra questi agenti. Ad esempio, il fenotipo anergico dei linfociti T nellAR si normalizza quando trattato con farmaci anti-TNF-α in vitro, ma ex vivo questo è stato segnalato solo in pazienti che assumevano etanercept.

Farmaci anti-TNF-α vengono utilizzati sempre più in altre malattie infiammatorie. Questa esperienza ha rivelato che non tutti sono efficaci in ogni condizione. Mentre nellAR tutti e tre i farmaci sono altamente efficaci, nella malattia di Crohn e nella malattia di Behçet cè un chiaro beneficio clinico con infliximab ma non etanercept. Al contrario, negli studi clinici sullinsufficienza cardiaca grave, infliximab ha aggravato la condizione mentre etanercept no.

Le ragioni alla base di queste differenze sono sconosciute. Tuttavia, ci sono una serie di possibili spiegazioni. Le alte concentrazioni di farmaco derivanti solo dal bolo endovenoso di infliximab possono essere importanti nella malattia di Crohn. È anche possibile che questi agenti possiedano capacità diverse di penetrare nella parete intestinale. Tuttavia, non ci sono dati pubblicati a riguardo. Allo stesso modo, la capacità di infliximab e adalimumab (ma non etanercept) di lisare le cellule che esprimono il TNF-α di superficie può essere importante nel sopprimere la risposta infiammatoria sottostante la malattia di Crohn. Ad ogni modo, queste differenze fondamentali di efficacia richiedono un ulteriore lavoro, utilizzando questi agenti come strumenti per fornire informazioni cruciali sui meccanismi patologici di base.

Le terapie anti-TNF-α hanno profili di effetti collaterali leggermente diversi. Tutti sono associati, come previsto, a un aumento dellinfezione, che può essere grave. Tuttavia, i pazienti che assumono infliximab sembrano avere un rischio maggiore di infezione da istoplasmosi, coccidiomicosi o riattivazione della tubercolosi (TB), sebbene ciò sia sostenuto. Casi di tubercolosi sono stati riportati anche nei primi studi su adalimumab, in particolare a dosi superiori a quelle che sono state successivamente autorizzate, suggerendo un effetto dose-risposta.Le ragioni di ciò rimangono poco chiare, ma è possibile che, in virtù della loro capacità di fissare il complemento, gli anticorpi monoclonali anti-TNF-α interferiscano con la formazione del granuloma in modo benefico nella malattia di Crohn ma dannoso nella riattivazione di TB, mentre etanercept non ha nessuno di questi effetti. Il rischio potenziale di riattivazione delle infezioni da micobatteri è motivo di particolare preoccupazione nei paesi in via di sviluppo, dove il carico di infezione cronica è molto più elevato.

La scelta di Il trattamento biologico per lAR può dipendere pragmaticamente da una serie di fattori, tra cui la preferenza del paziente, la tollerabilità del metotrexato e le strutture per linfusione day-case. Poiché un confronto diretto testa a testa non è probabile, è difficile determinare se un farmaco biologico funziona meglio di un altro in AR. Studi preliminari hanno tentato di affrontare questo problema. Lo studio osservazionale svedese, ad esempio, ha riportato un tasso di abbandono inferiore e una maggiore efficacia per quanto riguarda ACR 20 e 50 nei pazienti che assumevano etanercept rispetto a infliximab. Tuttavia, come con qualsiasi studio osservazionale, ci sono molte variabili confondenti ed è importante non interpretarle troppo. Allo stesso modo, le meta-analisi hanno suggerito che le tre terapie anti-TNF-α sono ugualmente efficaci nellAR o che ci sono modesti benefici a favore di etanercept rispetto a infliximab o adalimumab. Tuttavia, questi studi sono stati pubblicati finora solo in forma astratta.

Lesperienza aneddotica in molti grandi centri, incluso il nostro, ha dimostrato che alcuni pazienti con AR (e altre malattie autoimmuni infiammatorie) possono rispondere a un -TNF-α, ma non un altro in quello che sembra essere un modo eccentrico. Queste osservazioni sono sia importanti che intriganti. Suggeriscono che i pazienti che non assumono un farmaco anti-TNF-α possono comunque beneficiare di un altro (sebbene la crescente esperienza suggerisca che solo una minoranza trarrà beneficio da tale passaggio). Tra i molti potenziali fattori, uno con almeno alcune prove a sostegno è un recente rapporto di un paziente che ha risposto a etanercept dopo aver fallito con infliximab e che aveva una notevole espressione di linfotossina alla biopsia sinoviale. In questo caso, la capacità di etanercept ma non di infliximab di neutralizzare la linfotossina è una spiegazione convincente.

Lavvento dei farmaci anti-TNF-α è stato certamente un importante passo avanti nel trattamento dellartrite infiammatoria, preannunciando un nuova era per la reumatologia. Questi farmaci sono efficaci, ma non cè dubbio che differiscano in molti modi significativi: dalla struttura, alla farmacocinetica, alle proprietà cliniche. Comprendere le differenze tra questi farmaci in laboratorio è una sfida importante per il futuro, non solo per spiegare le loro differenze nei contesti clinici, ma anche per stimolare nuovi programmi di scoperta e sviluppo di farmaci, che possono portare a nuove generazioni di terapie ancora più efficaci .

RJM ha ricevuto sponsor per partecipare a riunioni e finanziamenti per la ricerca e / o ha agito in qualità di consulente per numerose società farmaceutiche e biotecnologiche coinvolte nello sviluppo o nella produzione di terapie antireumatiche. Gli altri autori non hanno dichiarato conflitti di interesse.