Stati Uniti Food and Drug Administration

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Riepilogo dei dati

Annuncio sulla sicurezza

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense sta informando il pubblico che dosi elevate e croniche (400-800 mg / die) del farmaco antifungino Diflucan (fluconazolo) possono essere associate a una serie rara e distinta di difetti alla nascita nei neonati le cui madri sono state trattate con il farmaco durante il primo trimestre di gravidanza. Questo rischio non sembra essere associato a una singola dose bassa di fluconazolo 150 mg per il trattamento dellinfezione da lievito vaginale (candidosi).

Sono stati pubblicati diversi casi clinici di difetti alla nascita in neonati le cui madri sono state trattate con fluconazolo ad alte dosi (400-800 mg / die) per infezioni fungine gravi e pericolose per la vita durante la maggior parte o tutto il primo trimestre (vedere il riepilogo dei dati di seguito) .1-4 Le caratteristiche osservati in questi bambini sono elencati nella Tabella 1.

Sulla base di queste informazioni, la categoria di gravidanza per indicazioni di fluconazolo (diverse dalla candidosi vaginale) ha è stata modificata dalla categoria C alla categoria D. La categoria di gravidanza per una singola dose di fluconazolo 150 mg per il trattamento della candidosi vaginale non è cambiata e rimane la categoria C.

La categoria di gravidanza D indica che vi è evidenza positiva di feto umano rischio basato su dati sulluomo, ma i potenziali benefici derivanti dalluso del farmaco in donne in gravidanza con condizioni gravi o pericolose per la vita possono essere accettabili nonostante i suoi rischi.

Gli operatori sanitari devono essere consapevoli dei potenziali rischi associati alluso a lungo termine e ad alte dosi di fluconazolo e consigliare i pazienti se il farmaco viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante lassunzione del farmaco.

Ulteriori informazioni per le pazienti

• Luso di fluconazolo a lungo termine e ad alte dosi (400-800 mg / giorno) durante i primi tre mesi di gravidanza (primo trimestre) può essere associato a una serie rara e distinta di difetti alla nascita nei neonati.
• Una singola dose di fluconazolo 150 mg per trattare linfezione da lievito vaginale durante la gravidanza non sembra essere associata ai difetti alla nascita.
• Le pazienti devono informare il proprio medico se sono incinte o se iniziano una gravidanza durante lassunzione di fluconazolo.
• Gli effetti collaterali delluso del fluconazolo devono essere segnalati al programma FDA MedWatch, utilizzando le informazioni nella sezione “Contattaci “casella nella parte inferiore della pagina.

Ulteriori informazioni per gli operatori sanitari

• La categoria di gravidanza per una singola dose da 150 mg di fluconazolo per la candidosi vaginale è di categoria C sulla base dei dati di studi sugli animali che hanno mostrato un effetto avverso sul feto. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul fluconazolo in donne in gravidanza. I dati disponibili sulluomo non suggeriscono un aumento del rischio di anomalie congenite a seguito di una singola dose materna di 150 mg.
• La categoria di gravidanza per luso del fluconazolo per indicazioni diverse dalla candidosi vaginale è ora di categoria D. Alcuni casi clinici pubblicati descrivere uno schema raro di anomalie congenite distinte nei bambini esposti in utero a fluconazolo materno ad alte dosi (400-800 mg / die) durante la maggior parte o tutto il primo trimestre.
• Le caratteristiche osservate in questi bambini includono brachicefalia, facies anormale, sviluppo calvariale anormale, palatoschisi, inchini femorali, coste sottili e ossa lunghe, artrogriposi e cardiopatia congenita. Questi effetti sono simili a quelli osservati negli studi sugli animali.
• Se il fluconazolo viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta mentre assume il fluconazolo, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
• Gli eventi avversi che coinvolgono il fluconazolo devono essere segnalati al programma MedWatch della FDA utilizzando le informazioni nella casella “Contattaci” in fondo a questa pagina.

Riepilogo dei dati

Ci sono diversi casi clinici pubblicati nella letteratura medica che descrivono anomalie congenite rare e distinte in neonati le cui madri sono state trattate con fluconazolo cronico ad alte dosi (400-800 mg / die) per infezioni fungine nel primo trimestre di gravidanza .1-4 Quattro segnalazioni riguardavano luso materno di fluconazolo endovenoso cronico ad alte dosi per la meningite coccidioide e una segnalazione riguardava una madre positiva al virus dellimmunodeficienza umana (HIV) che aveva ricevuto fluconazolo orale cronico ad alte dosi per la candidosi vaginale. I casi associati alluso di fluconazolo ad alte dosi condividevano tutti alcune caratteristiche con la malattia genetica autosomica recessiva nota come sindrome di Antley-Bixler. Questa combinazione di anomalie congenite si verifica raramente nella popolazione generale ed è simile alle anomalie osservate negli animali in seguito allesposizione al fluconazolo in utero.

Il fluconazolo cronico ad alte dosi può essere teratogeno nelluomo se usato nel primo trimestre di gravidanza; tuttavia, lentità di questo potenziale rischio teratogeno per luomo non è nota. Le cinque segnalazioni di anomalie congenite distinte e rare a seguito di esposizione cronica ad alte dosi in utero al fluconazolo suggeriscono un possibile effetto soglia del farmaco per unembriopatia da fluconazolo.

I dati disponibili nella letteratura medica non suggeriscono unassociazione tra luso di fluconazolo orale a basse dosi nel primo trimestre di gravidanza e anomalie congenite.5-11 I pochi studi epidemiologici pubblicati sullesposizione in utero a basse le dosi di fluconazolo (la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una singola dose orale di 150 mg) non hanno mostrato un pattern coerente di anomalie tra i neonati affetti; tuttavia, la maggior parte di questi studi era troppo piccola per rilevare con precisione un aumento del rischio di difetti alla nascita maggiori in generale.7, 9-11 Inoltre, nessuno di questi studi era abbastanza grande da rilevare con precisione un aumento del rischio di un difetto alla nascita raro o unico o sindrome.

Tabella 1.

1. Lopez-Rangel E, Van Allen MI. Esposizione prenatale al fluconazolo: un fenotipo dismorfico identificabile. Difetti congeniti Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73: 919-23.
2. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Anomalie congenite indotte da fluconazolo in tre neonati. Clin Infect Dis. 1996; 22: 336-40.
3. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Malformazioni congenite in un bambino nato da una donna trattata con fluconazolo. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 1062-4.
4. Aleck KA, Bartley DL. Sindrome da malformazioni multiple in seguito alluso di fluconazolo in gravidanza: segnalazione di un paziente aggiuntivo. Sono J Med Genet. 1997; 72: 253-6.
5. Rubin P, Wilton L, Inman W. Fluconazole e gravidanza: risultati di uno studio di monitoraggio di eventi su prescrizione. Int J Gynecol Obstet. 1992; 37 (Suppl): 25-7.
6. Inman W, Pearce G, Wilton L. Sicurezza del fluconazolo nel trattamento della candidosi vaginale. Uno studio di monitoraggio di eventi di prescrizione, con particolare riferimento allesito della gravidanza. Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46: 115-8.
7. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD, Serafini MA, Finardi A, Caramelli L, et al. Valutazione prospettica degli esiti della gravidanza dopo lesposizione al fluconazolo nel primo trimestre. Sono J Obstet Gynecol. 1996; 175: 1645-50.
8. Sanchez JM, Moya G. Fluconazole teratogenicity. Prenat Diagn. 1998; 18: 862-3.
9. Jick SS. Esiti della gravidanza dopo lesposizione materna al fluconazolo. Farmacoterapia. 1999; 19: 221-2.
10. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC, et al. Rischio di malformazioni e altri esiti nei bambini esposti al fluconazolo in utero. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 234-8.
11. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, et al. Uso materno di fluconazolo e rischio di malformazioni congenite: uno studio di coorte basato sulla popolazione danese. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 172-6.

Informazioni correlate

• Informazioni sul fluconazolo (commercializzato come Diflucan)
• Podcast FDA sulla sicurezza dei farmaci per Professionisti sanitari: luso di Diflucan (fluconazolo) a lungo termine e ad alte dosi durante la gravidanza può essere associato a difetti alla nascita nei neonati
• Comunicado de Seguridad de Medicamentos de la FDA: El uso prolungado de dosis altas de Diflucan (fluconazol) durante el embarazo podrÃa estar asociado with defectos congÃnitos en infantes