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Trattamenti

Nel caso di SFN che può essere attribuito a una particolare causa sottostante, la causa sottostante dovrebbe essere affrontata per modificare la SFN (cioè, controllo del glucosio, esercizio per SFN associata a disglicemia) .3 La gestione del dolore e altre terapie sintomatiche sono componenti cruciali del regime di trattamento per i pazienti con neuropatia, poiché il dolore può essere alleviato fino al 50%, sebbene leliminazione di dolore solitamente non si ottiene.9,10 Esistono prove limitate di terapie specifiche nel trattamento delle sindromi dolorose neuropatiche; tuttavia, ci sono alcune opzioni di trattamento che possono essere efficaci nel trattamento di una varietà di tipi di SFN.

Due terapie raccomandate per il dolore neuropatico includono gli antidepressivi triciclici (TCA) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI). Gli antidepressivi triciclici hanno un alto livello di prove che supportano il loro uso nel trattamento della neuropatia. È stato suggerito che siano una terapia di prima linea per il trattamento del dolore neuropatico cronico.10 Luso di questi farmaci richiede potenzialmente un processo di aumento della dose e una corretta tempistica della dose per mitigare gli effetti collaterali sedativi o stimolanti.10 Tipicamente, le dosi utilizzati per i pazienti con dolore neuropatico cronico sono inferiori a quelli utilizzati per esercitare effetti antidepressivi. Gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina sono anche usati per ridurre il dolore associato alla neuropatia; la loro efficacia deriva dalla loro capacità di potenziare le vie inibitorie nocicettive. Il dosaggio degli SNRI per essere efficaci nel ridurre il dolore è tipicamente superiore alle dosi utilizzate per scopi antidepressivi.10 Sebbene questa classe di farmaci possa essere efficace per la riduzione del dolore, il profilo degli effetti collaterali associati agli antidepressivi può limitare la loro utilità in alcuni pazienti e / o impedire un adeguato aumento della dose.11

I farmaci anticonvulsivanti sono spesso utilizzati anche nei pazienti con dolore neuropatico. Il gabapentin blocca il flusso di calcio attraverso i canali del calcio nel sistema nervoso centrale, mentre il pregabalin riduce lafflusso di calcio nei neuroni sia periferici che centrali.10 Entrambi gli analoghi dellacido γ-aminobutirrico sono considerati terapie di prima linea.10

Recentemente, luso di oppioidi è diventato controverso. I Centers for Disease Control and Prevention, così come la Food and Drug Administration, hanno pubblicato linee guida sulluso degli oppioidi nel tentativo di combattere il crescente problema di salute pubblica che è labuso e labuso di oppioidi.12,13 Tuttavia, è possibile utilizzare oppioidi, che tipicamente prendono di mira il recettore µ-oppioide, per alleviare il dolore associato alla neuropatia, sebbene luso di oppioidi in quelli con SFMAD possa essere problematico, poiché gli oppioidi esogeni prendono di mira il sistema nervoso enterico e peggiorano la funzione gastrointestinale.14 Perché gli oppioidi possono essere abusato e abusato e potrebbe non essere efficace nei pazienti con SFN, è imperativo che vengano sviluppate nuove terapie che mirino più specificamente alla fisiopatologia delle SFN. Attualmente, gli oppioidi dovrebbero essere considerati unopzione di trattamento solo nei pazienti che hanno resistenza ad altri meccanismi di trattamento non oppioidi e ci sono linee guida molto specifiche su come usare questi farmaci.10,12,13 Inoltre, farmaci correlati come µ-oppioidi Gli inibitori della ricaptazione della noradrenalina agonista del recettore non solo agiscono sul recettore µ-oppioide, ma agiscono anche per prevenire la ricaptazione della noradrenalina.

I trattamenti topici possono anche essere usati per alleviare il dolore. I cerotti che contengono farmaci come la lidocaina possono agire localmente per inibire i canali del sodio e quindi la conduzione nervosa. Possono essere utilizzati anche cerotti alla capsaicina; tuttavia, la capsaicina prende di mira il recettore vanilloide TRPV1; porta al deterioramento delle fibre nervose della pelle che possono rigenerarsi entro 3 mesi, fornendo quindi un sollievo temporaneo. Entrambi i cerotti antidolorifici possono essere usati da soli o in combinazione con altre terapie.10 Nuovi trattamenti in studio includono il targeting dei canali potenziali del recettore transitorio, lantagonismo del recettore dellangiotensina II di tipo 2 (ATR2), la somministrazione intratecale di farmaci per ridurre lesposizione sistemica e luso di eritropoietina ( EPO).

Nel caso di SFN immuno-mediati, ci sono diversi approcci al trattamento che hanno mostrato unefficacia preliminare nellaffrontare la SFN. Uno studio retrospettivo su pazienti con SFN associato a sarcoidosi ha dimostrato che luso di immunoglobulina G per via endovenosa, fattore di necrosi antitumorale o una loro combinazione ha portato a un miglioramento dei sintomi.15 Attualmente è disponibile uno studio clinico che esplora lutilità di IVIg in pazienti con idiopatica SFN (clinicaltrials.gov: NCT02637700). ARA 290 è una piccola molecola che è in fase di sviluppo per affrontare la SFN correlata alla sarcoidosi e ha avuto primi risultati positivi. È un piccolo peptide derivato dallEPO che prende di mira il complesso del recettore di riparazione innato.16,17 I dati preclinici indicano che ARA 290 è in grado di supportare la crescita delle fibre nervose intraepidermiche e rapporti clinici preliminari indicano che ARA 290 può indurre la crescita di piccole fibre nervose e fornire sollievo dai sintomi della neuropatia.18,19

Le polineuropatie amiloidi ereditarie possono essere trattate; tuttavia, i trattamenti possono variare dai farmaci convenzionali per la neuropatia allintervento chirurgico. Ad esempio, un trattamento di prima linea per gli individui con polineuropatia amiloide familiare (FAP) dovuta alla mutazione Val30Met è il trapianto di fegato. La rimozione della fonte della proteina mutante e la sostituzione con una donazione di fegato consentono effettivamente una riduzione del 95% della proteina variante dal sangue e, in ultima analisi, ha un impatto sulla progressione della malattia.4,20 Nei casi gravi, il trapianto di fegato può essere accompagnato da un trapianto di cuore dovuto a cardiomiopatia.20 Nessuno di questi approcci, tuttavia, affronta la produzione di proteine amiloidi in altri tessuti come gli occhi o il sistema nervoso centrale.20 Sebbene il trapianto sia un trattamento accettato per la FAP, i risultati per i pazienti sono stati scarsi.

Sono stati esplorati nuovi approcci per affrontare la proteina mutata. Una di queste tattiche è luso del tafamidis.21 È in grado di legarsi selettivamente al TTR per stabilizzare e prevenire la dissociazione e laggregazione ai depositi di amiloide.22 Tafamidis è tipicamente indicato per luso nella TTR-FAP sintomatica con depositi di amiloide comprovati.22 Negli studi clinici , è stato dimostrato che riduce il peggioramento della funzione nervosa.23 Diflunisal è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) che può anche legarsi al TTR e stabilizzare il tetramero.24,25 Uno studio di fase 1 inizialmente ha indicato che il FANS generico era in grado di stabilizzare la TTR circolante, riducendo il substrato disponibile per la formazione di amiloide.25 Uno studio di 2 anni sulluso di diflunisal in pazienti con questa malattia ha dimostrato che può inibire la progressione della malattia.26 Un regime di doxiciclina e acido tauroursodesossicolico è stato esplorato in un studio di fase 2 che ha indicato che la combinazione può stabilizzare la malattia.27

Un altro approccio per ridurre la capacità di formazione di amiloide di TTR mutato è prevenirne la produzione nella f primo posto. Brevi oligonucleotidi sintetici (ASO) diretti contro lRNA messaggero TTR sono stati esplorati come metodo di riduzione delle proteine. I dati clinici attuali sulluso degli ASO provengono principalmente da volontari sani, ma ci sono studi in corso per valutare la capacità degli ASO di controllare la progressione della malattia.20 Piccoli RNA interferenti (RNAi) sono stati portati a studi di fase 2, progettati come lipidi nanoparticelle che forniscono RNAi diretto contro una regione 3ʹ non tradotta di TTR mutante e wild-type. Una singola dose di ALN-TTR02 ha ridotto la produzione di TTR28; i dati di fase 2 indicano che ALN-TTR02 riduce in modo dose-dipendente la proteina TTR circolante.29 Sono stati prodotti anticorpi monoclonali progettati per colpire la componente sierica dellamiloide P, sebbene questa sia una componente comune dei depositi di amiloide, non esclusiva della TTR. Sono attualmente in corso studi clinici con anticorpi che riducono lamiloide; uno studio di fase 1 è stato avviato in pazienti con amiloidosi sistemica per determinare lefficacia nella rimozione dellamiloide sierica. Al momento non è chiaro se ciò influenzerà la progressione della malattia nei pazienti con amiloidosi TTR o porterà a un miglioramento della funzione nervosa.20