Norgestimate (Italiano)
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromin, noto anche come 17β-deacetylnorgestimate, il principale metabolita attivo del norgestimato.
Il norgestimato è un profarmaco convertito rapidamente e completamente, principalmente di norelgestromina (17β-deacetilnorgestimato o levonorgestrel 3-ossima), ma anche di levonorgestrel ( 3-cheto-17β-deacetilnorgestimato) in misura minore (22 ± 6% di una dose somministrata o circa 40-70 µg) e di levonorgestrel acetato (levonorgestrel 17β-acetato) in quantità molto piccole. Attraverso i suoi metaboliti attivi, il norgestimato ha attività progestinica, effetti antigonadotropi, attività androgena molto debole e nessunaltra attività ormonale importante.
Attività progestinicaModifica
Il norgestimato è un progestinico o un agonista di il recettore del progesterone. Le affinità di legame relative del norgestimato e dei suoi metaboliti attivi per il recettore del progesterone rispetto a promegestone (100%) sono del 15% per norgestimato, 10% per norelgestromina, 150% per levonorgestrel e 135% per levonorgestrel acetato. A causa delle loro basse concentrazioni, non si ritiene che il norgestimato e il levonorgestrel acetato contribuiscano in modo significativo allattività biologica del norgestimato. Inoltre, sebbene il levonorgestrel si leghi al recettore del progesterone con affinità molto più elevata rispetto al norelgestromina, levonorgestrel ha unelevata affinità per la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (87% di quella del testosterone), che può limitarne lattività, mentre norelgestromina non a SHBG. Il dosaggio di norgestimato che inibisce lovulazione è di 200 µg / giorno.
Attività androgenicaModifica
Oltre alla sua attività progestinica, il norgestimato ha una debole attività androgena. Tuttavia, il farmaco mostra una minore attività androgena rispetto ai progestinici 19-nortestosterone correlati come levonorgestrel e noretisterone. Il norgestimato e il norelgestromina hanno unaffinità trascurabile per il recettore degli androgeni (entrambi 0% dellaffinità del metribolone), mentre il levonorgestrel ha una notevole affinità per il recettore degli androgeni (45% di quello del metribolone). Oltre alla loro mancanza di affinità per il recettore degli androgeni, norgestimato e norelgestromina non hanno praticamente alcuna affinità per SHBG, e quindi non sostituiscono il testosterone da questa proteina trasportatrice (sebbene il levonorgestrel si leghi ancora con elevata affinità allSHBG e quindi potrebbe aumentare i livelli di testosterone libero tramite loccupazione di SHBG). In accordo, studi clinici sul norgestimato hanno osservato effetti collaterali androgeni minimi nelle donne trattate con il farmaco. Ad esempio, studi clinici hanno scoperto che il norgestimato non inibisce in modo apprezzabile laumento dei livelli di SHBG prodotti dalletinilestradiolo. Ciò è interessante perché gli estrogeni aumentano e gli androgeni diminuiscono la produzione epatica di SHBG e per estensione i livelli circolanti di SHBG.
Laffinità di legame relativa del norgestimato e del suo metabolita norelgestromina per il recettore degli androgeni prostatici (AR) del ratto è 0,3 rispettivamente% e 1,3% di quelli di diidrotestosterone (DHT), mentre i rispettivi valori di levonorgestrel e gestodene sono del 22% e del 15%. Sulla base di questi risultati, i rapporti di legame tra AR e PR sono 219 per norgestimato e 48 per norelgestromina, mentre i rapporti per progesterone, levonorgestrel e gestodene sono rispettivamente 93, 11 e 28. In quanto tali, il norgestimato e il norelgestromina sembrano avere una potenza androgena molto inferiore rispetto ad altri progestinici 19-nortestosterone. Tuttavia, il levonorgestrel è un metabolita importante sia del norgestimato che del norelgestromina e può servire ad aumentare la loro potenza androgena in una certa misura.
Quando il norgestimato è combinato con letinilestradiolo, che è un potente antiandrogeno, ci sono solo effetti antiandrogeni nel complesso e la combinazione è adatta per il trattamento delliperandrogenismo.
Altre attivitàModifica
Il norgestimato ei suoi metaboliti attivi non si legano ad altri recettori degli ormoni steroidei oltre ai recettori del progesterone e degli androgeni e quindi non hanno altre attività ormonali fuori bersaglio. Ciò include lattività estrogenica, glucocorticoide, antimineralocorticoide e neurosteroide. Tuttavia, è stato riscontrato che levonorgestrel inibisce in una certa misura gli enzimi 5α-reduttasi e del citocromo P450 epatico in vitro.
FarmacocineticaModifica
Il norgestimato viene rapidamente e quasi completamente metabolizzato nei suoi metaboliti attivi, principalmente norelgestromin (il principale metabolita attivo) e, in misura minore, levonorgestrel, dopo ingestione orale. Di conseguenza, solo concentrazioni molto basse (70 pg / mL) di norgestimato stesso sono rilevabili nella circolazione e solo per circa 6 ore dopo una dose orale. La biodisponibilità orale del norgestimato non è nota. Ciò è dovuto al rapido ed esteso metabolismo del norgestimato, che rende difficile la determinazione della biodisponibilità complessiva e richiede metodi diversi dallarea sotto la curva (AUC) per farlo.I livelli massimi di norelgestromin (3.500 pg / mL) vengono raggiunti circa 2 ore dopo la somministrazione di norgestimato. È stato riscontrato che la co-somministrazione di norgestimato con un pasto ad alto contenuto di grassi riduce significativamente i livelli massimi di norelgestromina, sebbene i livelli dellarea sotto la curva di norelgestromina non siano significativamente alterati dal cibo. I livelli allo stato stazionario di norelgestromina e levonorgestrel vengono raggiunti entro 21 giorni dal trattamento con norgestimato. Vi è un accumulo di circa 2 volte nei livelli di norelgestromina e un accumulo non lineare di circa 8 volte nei livelli di levonorgestrel con somministrazione continua di norgestimato. Si ritiene che laccumulo di levonorgestrel sia il risultato della sua elevata affinità per SHBG, che ne limita lattività biologica. Il legame con le proteine plasmatiche di norelgestromina è approssimativamente del 99% ed è legato allalbumina ma non allSHBG. Al contrario, il levonorgestrel è legato per circa il 98% alle proteine plasmatiche ed è legato sia allalbumina che allSHBG.
Il norgestimato viene ampiamente metabolizzato nei suoi metaboliti attivi durante il metabolismo di primo passaggio nel fegato e nellintestino. Il principale metabolita del norgestimato è il norelgestromina e si forma dal norgestimato tramite la deacetilazione nel fegato e nellintestino. Un metabolita minore del norgestimato è il levonorgestrel, che rappresenta dal 20 al 25% (22 ± 6%) di una dose somministrata o circa 40-70 µg di norgestimato, e un metabolita molto minore del norgestimato è il levonorgestrel 17β-acetato. Entrambi questi metaboliti sono attivi in modo simile a norgelstromin. Con una dose tipica di contraccettivo orale di norgestimato da 200 a 250 µg / giorno, può essere prodotta una quantità da 50 a 60 µg / giorno di levonorgestrel. Questo è simile al dosaggio di levonorgestrel che inibisce lovulazione e suggerisce che il norgestimato può agire in parte considerevole come profarmaco specifico del levonorgestrel. Dopo la loro formazione, i metaboliti attivi del norgestimato vengono inattivati tramite riduzione, idrossilazione e coniugazione nei metaboliti del levonorgestrel. Lemivita terminale di norelgestromin è compresa tra 17 e 37 ore e quella del levonorgestrel è compresa tra 24 e 32 ore. I metaboliti del norgestimato vengono eliminati per il 47% nelle urine e per il 37% nelle feci. Il norgestimato invariato non è rilevabile nelle urine.