Linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica)

Linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica)

Ciò che ogni medico deve sapere:

Linfoistiocitosi emofagocitica è a sindrome clinica caratterizzata da iperattivazione incontrollata della risposta immunitaria, che porta a una grave malattia sistemica con disfunzione dorgano. LHLH può essere un disturbo primario, cioè familiare, oppure può svilupparsi come secondario a un altro disturbo come uninfezione, un cancro o una malattia reumatologica.

Sei sicuro che il tuo paziente ha linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica)? Cosa dovresti aspettarti di trovare?

LHLH è definito da una serie di criteri clinici e di laboratorio che sono ancora relativamente grezzi. Nel 2004, The Histiocyte Society ha proposto criteri diagnostici (vedi sotto). Tieni presente che queste caratteristiche cliniche e di laboratorio sono non specifiche e potrebbero non essere valutabili o presenti contemporaneamente al momento della diagnosi.

La diagnosi di HLH può essere stabilita se una delle due principali le voci (in grassetto) seguenti sono soddisfatte.

Diagnosi molecolare coerente con HLH

Criteri diagnostici per HLH soddisfatti (cinque degli otto criteri seguenti):

• Febbre

• Splenomegalia

• Citopenie (che colpiscono > 2 di 3 linee nel sangue periferico):

  Emoglobina < 90 g / L

  Piastrine < 100 x 109 / L

  Neutrofili < 1,0 x 109 / L

• Ipertrigliceridemia e / o ipofibrinogenemia

  Trigliceridi a digiuno > 3,0 mmol / L (> 265 mg / dL)

  Fibrinogeno < 1,5 g / L

• Emofagocitosi nellosso marro w o milza o linfonodi

– Nessuna evidenza di malignità.

• Attività delle cellule natural killer (NK) bassa o assente analizzato mediante analisi del rilascio di cromo

• Ferritina > 500ug / L

• Solubile CD25 (cioè recettore IL-2 solubile) > 2.400 U / mL

Inoltre, eruzione cutanea, iponatriemia, fegato disfunzione (epatomegalia, iperbilirubinemia, transaminasi elevate) e manifestazioni del sistema nervoso centrale (SNC) (letargia, irritabilità, convulsioni, pleocitosi del liquido cerebrospinale) sono segni frequenti associati.

Attenzione alle altre condizioni che possono imitare la linfoistiocitosi emofagocitica ( sindrome emofagocitica):

Molte delle caratteristiche diagnostiche dellHLH sono aspecifiche, incluse febbre, citopenie e splenomegalia. Si pensa spesso che i pazienti con HLH, in particolare le forme acquisite adulte, abbiano uninfezione acuta e schiacciante, perché presentano le caratteristiche del rilascio di citochine. Inoltre, è importante ricordare che lHLH sia familiare che acquisito può essere scatenato dallinfezione, in particolare dallinfezione da virus Epstein-Barr (EBV). Pertanto, le caratteristiche diagnostiche dellHLH possono comparire, dopo quello che originariamente sembrava essere un processo infettivo non complicato.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica):

La linfoistiocitosi emofagocitica familiare (FHLH) è una malattia immunitaria rara, ereditabile e geneticamente eterogenea. Sebbene la maggior parte dei casi di FHLH presenti nellinfanzia, i casi occasionali si presentano più tardi nellinfanzia o nelletà adulta. Difetti in uno qualsiasi dei diversi geni coinvolti nella via citolitica dei linfociti portano alla malattia.

Esistono forme di FHLH sia autosomiche recessive che recessive legate allX. La consanguineità dei genitori e / o una storia familiare positiva di HLH possono essere indotti in alcuni casi.

Inoltre, ci sono diverse sindromi da immunodeficienza che hanno una fase terminale di HLH. Questi includono la sindrome di Chédiak-Higashi, la sindrome di Griscelli e la sindrome linfoproliferativa legata allX. Queste sono anche sindromi ereditabili e presentano il rischio di altri fratelli affetti.

LHLH secondario condivide le caratteristiche cliniche e di laboratorio con lFHLH, ma la natura fondamentale della malattia è diversa. La sindrome emofagocitica è un processo acquisito che può essere innescato da qualsiasi stimolazione o modulazione immunitaria intensa inclusa linfezione (specialmente linfezione da EBV), il cancro (specialmente le neoplasie ematologiche) e le condizioni reumatologiche (specialmente lartrite idiopatica giovanile a insorgenza sistemica). Negli adulti, circa la metà dei pazienti con HLH ha una neoplasia sottostante, di solito linfoma.

Quando lHLH si sviluppa in pazienti con una malattia autoimmune sistemica, viene definita sindrome da attivazione dei macrofagi. Gli individui di qualsiasi età sono a rischio di HLH secondario. È stato segnalato che si verifica con maggiore frequenza nel contesto della soppressione immunitaria per la malattia infiammatoria intestinale, dove di solito è scatenata dallinfezione da EBV o da citomegalovirus (CMV).

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

I seguenti studi di laboratorio sono indicati nel work-up di qualsiasi paziente con sospetta HLH . I test devono essere interpretati alla luce dei criteri diagnostici HLH-2004:

• Analisi del sangue di routine

Emocromo completo, pannello elettrolitico, pannello epatico, studi sulla coagulazione, fibrinogeno, d-dimero, trigliceridi a digiuno e ferritina.

• Esami del sangue specializzati da eseguire se disponibili

CD25 (recettore IL-2 solubile), attività funzionale NK, saggio di mobilizzazione CD107a. Nel contesto clinico appropriato e se disponibile: citometria a flusso per perforina e test per mutazioni nei geni che causano la malattia linfoproliferativa legata allX, SH2D1A / SAP e BIRC / XIAP.

• Infettivo studi sulle malattie

A seconda del contesto clinico, valutare la possibilità di testare EBV, CMV, virus dellherpes simplex (HSV), virus della varicella zoster (VZV), influenza, leishmania e brucellosi.

• Procedure invasive

Aspirazione / biopsia del midollo osseo. Considera la puntura lombare diagnostica. Considerare la biopsia del fegato, dei linfonodi e della milza in alcuni casi.

I test di laboratorio descritti sopra sono appropriati per fare la diagnosi di HLH. Alcuni aspetti della valutazione di laboratorio dovrebbero essere enfatizzati:

• Il riscontro di emofagocitosi non è un marker sensibile o specifico di HLH

Anche in FHLH, può richiedere più campionamenti del midollo osseo per vedere la prova istologica definitiva di emofagocitosi. Le citopenie associate allHLH riflettono principalmente la soppressione midollare indotta dalle citochine e non il risultato dellemofagocitosi. Inoltre, altre sindromi associate allattivazione dei macrofagi (anemia emolitica attiva e infezione virale acuta) possono anche dare origine allemofagocitosi. Di conseguenza, sebbene una caratteristica diagnostica dellHLH, rimane solo uno dei criteri clinici e non è necessaria o sufficiente per fare la diagnosi.

• Liperferritinemia, sebbene non specifica, è estremamente reperto utile per formulare la diagnosi di HLH

Nei bambini, una ferritina estremamente alta (maggiore di 8.000-10.000) è una scoperta di laboratorio rara che si verifica in pochissimi contesti e dovrebbe sollevare il sospetto per HLH. Anche nel contesto della malattia di Still (artrite infiammatoria giovanile sistemica, AIG), che è tipicamente associata a una ferritina elevata, aumenti estremi sono spesso un segno della sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) associata. Nei pazienti pediatrici, una ferritina > 10.000 è sensibile per oltre il 90% e specifica per HLH. Negli adulti, il riscontro di ferritina elevata è molto meno diagnostico di HLH. In uno studio che ha riesaminato le registrazioni delle misurazioni della ferritina negli ospedali partner, sono stati identificati oltre 100 pazienti con livelli di ferritina superiori a 50.000. e meno del 20% di questi pazienti aveva HLH. Al contrario, i livelli di ferritina nei pazienti con HLH diagnosticato variavano ampiamente, da poco più di 500 a oltre 50.000. Pertanto, mentre il valore predittivo negativo di una ferritina normale è eccellente per escludere lHLH, non vi è alcun livello di aumento della ferritina nei pazienti adulti che sia diagnostico della malattia.

• Studi funzionali delle cellule NK sono estremamente utili per fare una diagnosi di FHLH

Sono molto meno utili nella diagnosi di HLH acquisito negli adulti.

Quali studi di imaging ( se presente) sarà utile per formulare o escludere la diagnosi di linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica)?

N / A

Se si decide che il paziente ha una linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica), quali terapie dovresti iniziare immediatamente?

I pazienti con HLH presentano tipicamente una malattia sistemica rapidamente progressiva, che richiede un intervento urgente e una terapia intensiva di supporto. In caso di sospetto clinico di HLH, può essere necessario iniziare la terapia prima che si ottenga una certezza diagnostica assoluta. Inoltre, a volte è impossibile distinguere lHLH familiare da quello secondario al momento della presentazione iniziale. La soppressione rapida ed efficace del sistema immunitario è lobiettivo principale del trattamento iniziale e dovrebbe essere iniziata utilizzando il miglior giudizio clinico del fornitore.

La terapia standard per i bambini con sospetta FHLH o HLH associato a EBV, consiste in una combinazione di dose di corticosteroide, etoposide e ciclosporina A, secondo il regime HLH 94.

La gestione della sindrome emofagocitica secondaria e della MAS nei bambini e negli adulti non è standardizzata. Ematologi / oncologi e reumatologi adottano approcci distinti alla terapia.

• Nellambito del MAS

Infusione di immunoglobuline più glucocorticoidi ad alte dosi e la ciclosporina può spesso essere efficace e questo approccio è favorito in tale contesto.

• La maggior parte dei pazienti con HLH associato a infezione o idiopatica in assenza di una malattia reumatologica sottostante, richiede unimmunosoppressione più potente

Perché la malattia è rara negli adulti, non esiste un approccio consolidato alla terapia. Tuttavia, data la prognosi estremamente sfavorevole di questi pazienti, è giustificata una terapia aggressiva. Data lassenza di un protocollo stabilito su misura per gli adulti, la terapia standard è con il protocollo HLH94 che è stato stabilito nei pazienti pediatrici. Altri agenti immunosoppressori che sono stati provati con successo aneddotico includono inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF), anakinra e Campath. Nuove terapie negli studi clinici includono gli inibitori dellinterferone gamma (INFγ) e linibizione di JAK1-2 con ruxolitinib.

• Quando si scopre che una neoplasia attiva scatena la sindrome emofagocitica

Il trattamento diretto al cancro sottostante dovrebbe essere iniziato.

Terapie più definitive?

Linfoistiocitosi emofagocitica familiare

Chemoimmunoterapia per HLH secondo il regime HLH 94 sopprime efficacemente liperimmunità osservata nellHLH nella maggior parte dei casi. Le manifestazioni cliniche e di laboratorio della malattia di solito migliorano rapidamente. Tuttavia, segni e sintomi possono non diminuire o possono ripresentarsi quando la soppressione immunitaria è ridotta. In questa situazione può essere utile aumentare nuovamente la dose di steroidi, una somministrazione più frequente di etoposide e linizio precoce della ciclosporina. Il sistema nervoso centrale è un potenziale sito di fallimento del trattamento e il controllo della malattia del sistema nervoso centrale a volte richiede la somministrazione di una terapia intratecale (metotrexato +/- idrocortisone). Gli agenti di seconda linea includono globulina anti-timocita (ATG), anakinra ed etanercept.

In pazienti con una diagnosi genetica accertata di FHLH, o in cui la terapia immunosoppressiva non può essere interrotta a causa della riattivazione della malattia, cellula ematopoietica allogenica il trapianto rappresenta lunico trattamento con potenziale curativo.

Linfoistiocitosi emofagocitica acquisita

I pazienti con MAS di solito rispondono a steroidi, immunoglobulina endovenosa (IVIG) e ciclosporina A, sebbene possano verificarsi episodi ricorrenti. Questi episodi si verificano con riacutizzazioni della malattia autoimmune sottostante e spesso rispondono a terapie ripetute con gli stessi agenti.

I pazienti con HLH associato a infezione o HLH acquisito idiopatico hanno una malattia che è spesso estremamente difficile da controllare. Nel contesto di uninfezione virale acuta, il trattamento dellinfezione sottostante con laggiunta di steroidi e IVIG può essere sufficiente fino alla risoluzione dellinfezione.Tuttavia, in molti pazienti, le manifestazioni di HLH persistono ben oltre il periodo dellinfezione attiva e diventano autonome -sostenere. Lintervento precoce con regimi contenenti etoposide può offrire la migliore opportunità per controllare la malattia.

Sebbene la letteratura di supporto sia limitata, i pazienti con malattia persistente e resistente possono essere trattati al meglio con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trapianto in pazienti con malattia sintomatica attiva non è consigliato, poiché ciò può portare a unelevata mortalità correlata al trapianto, specialmente da GVHD. Luso di alemtuzumab per controllare la malattia attiva o come parte del regime preparativo in pazienti in remissione riduce la GVHD.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

Pazienti sottoposti a trattamento per HLH sono ad alto rischio di complicanze infettive legate agli effetti mielo e immunosoppressivi della malattia e del trattamento. Si raccomandano antibiotici profilattici per prevenire la polmonite da pneumocystis e le infezioni fungine.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

LFHLH è una condizione fatale a meno che non venga eseguito il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche eseguito con successo.

I risultati dopo il trattamento per lHLH secondario dipendono dalla malattia sottostante e non sono ben definiti. Tuttavia, prove crescenti suggeriscono che il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche offre le migliori possibilità di cura definitiva.

LHLH associato a EBV nei bambini risponde estremamente bene al protocollo HLH 94, con una sopravvivenza del 100% riportata in uno studio.

La reattività negli adulti rimane indefinita, riflettendo ancora una volta la rarità della sindrome.

La MAS tende a rispondere meglio alla terapia immunosoppressiva standard rispetto ad altre forme di HLH, sebbene i pazienti possano sperimentare episodi ricorrenti che seguire il decorso crescente e decrescente della malattia reumatologica sottostante.

LHLH idiopatico negli adulti ha una prognosi molto sfavorevole, con un tasso di mortalità superiore al 50%. Poiché è raro, un rapido riconoscimento della malattia e la somministrazione precoce di una terapia aggressiva possono migliorare i risultati.

E se gli scenari.

È sicuro somministrare un regime contenente etoposide se il paziente è neutropenico?

Le citopenie nellHLH sono un riflesso dellipercitochinemia sottostante e dellattivazione dei macrofagi. Pertanto, non si deve tenere una terapia appropriata per la neutropenia. I conteggi dovrebbero migliorare con una risposta appropriata alla terapia.

È sicuro somministrare un regime contenente etoposide se il paziente ha test di funzionalità epatica anormali?

Sebbene non sia un criterio clinico determinante per lHLH, la transaminite e liperbilirubinemia sono spesso importanti nei pazienti con HLH. Alcuni pazienti possono anche presentare uninsufficienza epatica fulminante. Di fronte a una grave disfunzione epatica, letoposide è relativamente controindicato, sebbene ciò debba essere bilanciato con la pressante necessità di somministrare una terapia appropriata.

Non ci sono linee guida chiare su come modificare la terapia per la disfunzione epatica nellHLH. È probabilmente ragionevole somministrare etoposide nel contesto di iperbilirubinemia isolata e / o con transaminite lieve. Nel contesto di una disfunzione epatica moderata, una riduzione della dose del 25-75% può consentire lintroduzione di una terapia che può essere aumentata con il miglioramento della funzionalità epatica.

Fisiopatologia

HLH è la conseguenza di uno stato iperinfiammatorio generalizzato ed estremo. Tutte le caratteristiche dellHLH derivano dallattivazione dei macrofagi e delle cellule T e dalle citochine prodotte da queste cellule.

La normale funzione delleffettore delle cellule immunitarie dipende dalla mobilizzazione e degranulazione ordinata dei granuli citolitici, che porta alluccisione mirata di virus cellule infette e tumorali. Normalmente, questo processo è potenziato dallelaborazione di varie citochine infiammatorie. Quando questo processo non porta efficacemente alleradicazione del bersaglio, si ha unestrema ipercitochina, che porta alle manifestazioni di HLH.

Linfoistiocitosi emofagocitica familiare

Difetti ereditari delle proteine che partecipano alla funzione citolitica sono responsabile per FHLH. Esistono almeno cinque tipi di FHLH. La base molecolare dellHLH è sconosciuta in molti casi che si presume siano familiari. Lereditarietà della perforina mutata, 13-2 non coordinata di mammiferi (MUNC 13-2), Syntaxin 11 o Syntaxin 11-BP (chiamata anche MUNC 18-2) rappresenta circa la metà dei casi familiari. Due forme legate allX, XLP1 e XLP2, si verificano nei maschi con anomalie di SH2D1a e BIRC-4 rispettivamente. Inoltre, lHLH può verificarsi in associazione con la sindrome di Griscelli e la sindrome di Chédiak-Higashi.

Linfoistiocitosi emofagocitica acquisita

• HLH associata a infezione

LHLH associato a infezioni è visto più comunemente in associazione con infezioni da herpesvirus, in particolare EBV. È interessante notare che lHLH nel contesto dellEBV è principalmente causato dallinfezione da EBV dei linfociti T. La normale citotossicità dei linfociti NK o T produce un feedback che controlla la reazione immunitaria, chiamata morte delle cellule T indotta dallattivazione (AICD). HLH riflette un fallimento delluccisione mirata di successo delle cellule infette, con un fallimento secondario di AICD, stimolazione dei macrofagi e rilascio marcato di citochine. La base per il fallimento della citotossicità in assenza di difetti identificabili nella via citolitica è sconosciuta. È stato notato che limmunosoppressione può contribuire al fallimento della citotossicità. Ad esempio, i pazienti con malattia infiammatoria intestinale trattati con tiopurine sono a maggior rischio di sviluppare HLH in associazione con infezione da herpesvirus.

• Sindrome da attivazione dei macrofagi

La sindrome da attivazione dei macrofagi si presenta frequentemente nel contesto di unesacerbazione acuta di una malattia ematologica sottostante e può essere difficile da distinguere da molte delle caratteristiche della malattia sottostante.

È interessante considerare che lattivazione dei macrofagi è semplicemente una manifestazione esagerata della malattia sottostante e non unentità separata. Ciò è supportato dallosservazione che la malattia, a differenza di altre forme di HLH acquisito, tende a rispondere bene a steroidi, ciclosporina e IVIG, che possono anche controllare la sottostante diatesi autoimmune. Tuttavia, studi provocatori hanno collegato la comparsa di MAS nei pazienti con AIGS a polimorfismi specifici nel gene MUNC13-4, uno dei geni che è mutato in FHLH. Infatti, due pazienti con AIGS e MAS presentavano mutazioni diagnostiche FHLH nel gene MUNC 13-4.

La prevalenza del polimorfismo nei pazienti con AIGS con MAS era superiore al 50%, mentre la sua presenza in individui normali e pazienti affetti da AIG senza MAS erano rispettivamente del 12% e dell8%. Ciò suggerisce la possibilità intrigante di un nuovo legame genetico tra malattie autoimmuni e regolatori della risposta immunitaria adattativa e può anche fornire importanti intuizioni sui polimorfismi immunitari che predicono lo sviluppo di HLH acquisito.

• HLH associato a malignità

LHLH può complicare la malignità, più comunemente le malattie linfoproliferative delle cellule T e NK, sebbene sia stato segnalati con tumori maligni mieloidi e, più raramente, tumori a cellule germinali e tumori solidi. Le raccomandazioni includono il trattamento per controllare linfiammazione, ma la pietra angolare è il trattamento primario diretto alla neoplasia sottostante.

Quali altre manifestazioni cliniche possono aiutarmi a diagnosticare la linfoistiocitosi emofagocitica (sindrome emofagocitica)?

LHLH è una diagnosi clinica basata sui criteri sopra delineati.

Quali altri studi di laboratorio aggiuntivi possono essere richiesti?

I test di laboratorio sopra descritti sono appropriati per fare la diagnosi di HLH.

Qual è levidenza?

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