Etichetta: compressa ISOSORBIDE MONONITRATE ER, rilascio prolungato
Meccanismo dazione
La compressa isosorbide mononitrato a rilascio prolungato è una compressa orale prolungata formulazione a rilascio di ISMN, il principale metabolita attivo dellisosorbide dinitrato; la maggior parte dellattività clinica del dinitrato è attribuibile al mononitrato.
La principale azione farmacologica dellISMN e di tutti i nitrati organici in generale è il rilassamento della muscolatura liscia vascolare, producendo dilatazione delle arterie e vene periferiche, in particolare del questultimo. La dilatazione delle vene favorisce il raggruppamento periferico del sangue, diminuisce il ritorno venoso al cuore, riducendo così la pressione telediastolica ventricolare sinistra e la pressione del cuneo capillare polmonare (precarico). Il rilassamento arteriolare riduce la resistenza vascolare sistemica, la pressione arteriosa sistolica e la pressione arteriosa media (postcarico). Si verifica anche la dilatazione delle arterie coronarie. Limportanza relativa della riduzione del precarico, della riduzione del postcarico e della dilatazione coronarica rimane indefinita.
Farmacodinamica
I regimi di dosaggio per la maggior parte dei farmaci cronicamente utilizzati sono progettati per fornire concentrazioni plasmatiche che sono continuamente maggiori di un concentrazione minimamente efficace. Questa strategia è inappropriata per i nitrati organici. Diversi studi clinici ben controllati hanno utilizzato test da sforzo per valutare lefficacia antianginosa dei nitrati somministrati continuamente. Nella grande maggioranza di questi studi, gli agenti attivi erano indistinguibili dal placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza aumentando la dose, anche a dosi di gran lunga superiori a quelle utilizzate in modo acuto, hanno costantemente fallito. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dallorganismo per diverse ore è stata ripristinata la loro efficacia antianginosa. Le compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato, durante luso a lungo termine per 42 giorni alla dose di 120 mg una volta al giorno, hanno continuato a migliorare le prestazioni dellesercizio a 4 ore ea 12 ore dopo la somministrazione, ma i suoi effetti (sebbene migliori del placebo) sono inferiori o pari a migliore degli effetti della prima dose di 60 mg.
Farmacocinetica e metabolismo
Dopo somministrazione orale di ISMN come soluzione o compresse a rilascio immediato, le concentrazioni plasmatiche massime di ISMN sono raggiunto in 30-60 minuti, con una biodisponibilità assoluta di circa il 100%. Dopo somministrazione endovenosa, ISMN viene distribuito nellacqua corporea totale in circa 9 minuti con un volume di distribuzione di circa 0,6-0,7 L / kg. Lisosorbide mononitrato si lega per circa il 5% alle proteine plasmatiche umane e si distribuisce nelle cellule del sangue e nella saliva. Lisosorbide mononitrato è metabolizzato principalmente dal fegato, ma a differenza dellisosorbide dinitrato orale, non è soggetto al metabolismo di primo passaggio. Lisosorbide mononitrato viene eliminato mediante denitrazione in isosorbide e glucuronidazione come mononitrato, con il 96% della dose somministrata escreta nelle urine entro 5 giorni e solo l1% circa eliminata nelle feci. Almeno sei diversi composti sono stati rilevati nelle urine, con circa il 2% della dose escreta come farmaco immodificato e almeno cinque metaboliti. I metaboliti non sono farmacologicamente attivi. La clearance renale rappresenta solo il 4% circa della clearance corporea totale. Lemivita media di eliminazione plasmatica di ISMN è di circa 5 ore.
La disponibilità di ISMN in pazienti con vari gradi di insufficienza renale, cirrosi epatica o disfunzione cardiaca è stata valutata e trovata simile a quella osservata in soggetti sani. Lemivita di eliminazione dellISMN non è stata prolungata e non vi è stato accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza renale cronica dopo dosi orali multiple.
La farmacocinetica e / o la biodisponibilità delle compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato sono state studiato sia in volontari normali che in pazienti dopo somministrazione di dosi singole e multiple. I dati di questi studi suggeriscono che la farmacocinetica dellISMN somministrato come compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato è simile tra volontari sani normali e pazienti con angina pectoris. Negli studi a dose singola e multipla, la farmacocinetica dellISMN era proporzionale alla dose tra 30 mg e 240 mg.
In uno studio a dose multipla, leffetto delletà sul profilo farmacocinetico di isosorbide mononitrato si è esteso- compresse a rilascio 60 mg e 120 mg (2 x 60 mg) è stato valutato in soggetti di età ≥45 anni. I risultati di quello studio indicano che non ci sono differenze significative in nessuna delle variabili farmacocinetiche dellISMN tra soggetti anziani (≥65 anni) e giovani (45-64 anni) per la dose di 60 mg di isosorbide mononitrato a rilascio prolungato. La somministrazione di isosorbide mononitrato a rilascio prolungato da 120 mg (2 compresse da 60 mg ogni 24 ore per 7 giorni) ha prodotto un aumento proporzionale alla dose di Cmax e AUC, senza variazioni di Tmax o dellemivita terminale.Il gruppo più anziano (65-74 anni) ha mostrato una clearance orale apparente (Cl / F) inferiore del 30% a seguito della dose più alta, cioè 120 mg, rispetto al gruppo più giovane (45-64 anni); Cl / F non era diverso tra i due gruppi dopo il regime di 60 mg. Mentre Cl / F era indipendente dalla dose nel gruppo più giovane, il gruppo più anziano ha mostrato Cl / F leggermente inferiore dopo il regime da 120 mg rispetto al regime da 60 mg. Le differenze tra i due gruppi di età, tuttavia, non erano statisticamente significative. Nello stesso studio, le donne hanno mostrato una leggera riduzione (15%) della clearance allaumento della dose. Le femmine hanno mostrato AUC e Cmax più elevate rispetto ai maschi, ma queste differenze sono state spiegate dalle differenze di peso corporeo tra i due gruppi. Quando i dati sono stati analizzati utilizzando letà come variabile, i risultati hanno indicato che non cerano differenze significative in nessuna delle variabili farmacocinetiche dellISMN tra individui anziani (≥65 anni) e giovani (45-64 anni). I risultati di questo studio, tuttavia, devono essere visualizzati con cautela a causa del numero limitato di soggetti in ciascun sottogruppo di età e di conseguenza della mancanza di un potere statistico sufficiente.
La tabella seguente riassume i parametri farmacocinetici chiave dellISMN dopo somministrazione di dosi singole e multiple di ISMN come soluzione orale o compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato:
Effetti del cibo
Linfluenza del cibo sulla biodisponibilità di ISMN dopo una dose singola La somministrazione di isosorbide mononitrato compresse a rilascio prolungato da 60 mg è stata valutata in tre diversi studi che hanno comportato una colazione “leggera” o una colazione ipercalorica e ricca di grassi. I risultati di questi studi indicano che lassunzione concomitante di cibo può diminuire la velocità (aumento del Tmax) ma non lentità (AUC) dellassorbimento di ISMN.
Studi clinici
Studi controllati con isosorbide Le compresse di mononitrato a rilascio prolungato hanno dimostrato attività antianginosa a seguito di somministrazione acuta e cronica. La somministrazione di compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato una volta al giorno, assunte la mattina presto al momento del risveglio, ha fornito almeno 12 ore di attività antianginosa.
In uno studio parallelo controllato con placebo, 30, 60, 120 e 240 Le compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato mg sono state somministrate una volta al giorno per un massimo di 6 settimane. Prima della randomizzazione, tutti i pazienti hanno completato una fase placebo in singolo cieco di 1-3 settimane per dimostrare la reattività ai nitrati e la riproducibilità totale del tempo del tapis roulant. I test di tolleranza allesercizio utilizzando il protocollo Bruce sono stati condotti prima e 4 e 12 ore dopo la dose mattutina nei giorni 1, 7, 14, 28 e 42 del periodo in doppio cieco. Le compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato 30 e 60 mg (solo dosi valutate in modo acuto) hanno dimostrato un aumento significativo rispetto al basale del tempo totale di tapis roulant rispetto al placebo a 4 e 12 ore dopo la somministrazione della prima dose. Al giorno 42, la dose da 120 e 240 mg di compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato ha dimostrato un aumento significativo del tempo totale del tapis roulant a 4 e 12 ore dopo la somministrazione, ma entro il giorno 42, le dosi da 30 e 60 mg non erano più differenziabili dal placebo . Durante il dosaggio cronico, non è stato osservato rimbalzo in nessun gruppo di trattamento a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato.
Dati aggregati di altri due studi, confrontando le compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato 60 mg una volta al giorno, ISDN 30 mg QID e placebo QID in pazienti con angina cronica stabile utilizzando un disegno incrociato randomizzato, in doppio cieco, a tre vie ha riscontrato aumenti statisticamente significativi nei tempi di tolleranza allesercizio per le compresse a rilascio prolungato di isosorbide mononitrato rispetto al placebo alle ore 4, 8 e 12 e allISDN alle ore ora 4. Gli aumenti della tolleranza allesercizio il giorno 14, sebbene statisticamente significativi rispetto al placebo, sono stati circa la metà di quelli osservati il giorno 1 dello studio.