Efficacia di escitalopram rispetto a citalopram: una meta-analisi

Abstract

Lo scopo di questa revisione era valutare la rilevanza clinica della relativa efficacia antidepressiva di escitalopram e citalopram mediante meta-analisi. Sono stati identificati studi sul disturbo depressivo maggiore (MDD) con entrambi i bracci di trattamento con escitalopram e citalopram. I pazienti adulti dovevano soddisfare i criteri del DSM-IV per la MDD. La misura di esito principale era la differenza di trattamento nel punteggio totale della Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) alla settimana 8 (o lultima valutazione se < 8 sett). Le misure di outcome secondarie erano la risposta (miglioramento ⩾50% rispetto al basale) e la remissione (MADRS ⩽12). Una ricerca nella letteratura e nei siti web ha trovato otto studi randomizzati controllati (RCT) e uno studio naturalistico, per un totale di 2009 pazienti (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram è stato significativamente più efficace del citalopram nelleffetto complessivo del trattamento, con una differenza di trattamento media stimata di 1,7 punti alla settimana 8 (o ultima valutazione se < 8 settimane) sul MADRS (95% CI 0,8-2,6, p = 0,0002) (sei RCT hanno utilizzato MADRS), e nel tasso di risposta (8,3 punti percentuali, 95% CI 4,4-12,3) (otto RCT) e tasso di remitter (17,6 punti percentuali, 95% CI 12,1– 23.1) analisi (riportate per quattro RCT), corrispondenti ai valori del numero necessario da trattare (NNT) di 11,9 (p < 0,0001) per la risposta e 5,7 (p < 0.0001) per la remissione. Gli odds ratio complessivi erano 1,44 (p < 0,0003) per la risposta e 1,86 (p < 0,0001) per la remissione, a favore di escitalopram. In questa meta-analisi, lefficacia superiore statisticamente significativa di escitalopram rispetto a citalopram si è dimostrata clinicamente rilevante.

Introduzione

Escitalopram ha dimostrato di avere unefficacia superiore ad altri antidepressivi nel trattamento del disturbo depressivo maggiore (MDD) in una serie di studi individuali e in una serie di meta-analisi. Escitalopram ha dimostrato di essere superiore alla paroxetina (Boulenger et al, 2006; Kasper et al, 2009) in uno studio prospettico in doppio cieco e in meta-analisi di studi randomizzati controllati (RCT) che confrontano escitalopram con antidepressivi comunemente prescritti (Kennedy et al. al.2006, 2009). La superiorità di escitalopram è ancora più netta nella depressione grave, come dimostrato in studi individuali in cui è stato confrontato con citalopram (la miscela racemica di escitalopram e R-enantiomero), paroxetina e venlafaxina (Boulenger et al. Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) ed è stato visto in diverse meta-analisi (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al.2006, 2009; Lepola et al.2004; Llorca et al.2005). Lo studio di Moore et al. (2005) è stato progettato per testare prospetticamente una possibile differenza tra 20 mg di escitalopram e 40 mg di citalopram in pazienti con depressione grave, e la differenza osservata di 2,1 era significativa e clinicamente rilevante. Nei pazienti con depressione molto grave cè un effetto del trattamento ancora più sorprendente. Nello studio di Yevtushenko et al. (2007) nella depressione grave (MADRS ⩾30, ad eccezione di 12 pazienti) una differenza di 3,51 per 10 mg di escitalopram rispetto a 20 mg di citalopram aumenta a 3,99 nella depressione molto grave (MADRS ⩾35). La superiorità di escitalopram rispetto a citalopram deve essere considerata nel contesto della scarsità di studi che mostrano una differenza significativa tra gli antidepressivi. È stato riscontrato che solo tre antidepressivi (clomipramina, venlafaxina, escitalopram) hanno due o più studi che mostrano la superiorità rispetto a un antidepressivo standard in condizioni di equo confronto (Montgomery et al., 2007).

Questa meta-analisi esaminata è stata pubblicata dati e dati disponibili su siti Web accessibili al pubblico da tutti gli studi con entrambi i bracci di trattamento con escitalopram e citalopram in pazienti con MDD al fine di valutare la potenziale superiorità di escitalopram e collocarla nella prospettiva di una differenza clinicamente rilevante.

Metodi

Identificazione dello studio

Sono state condotte più ricerche al computer utilizzando Medline (1966 – giugno 2009), EMBASE (1998–2009) e Cochrane Collaboration (1980 – giugno 2009). Sono state specificate le parole chiave, tra cui escitalopram E citalopram AND (depressione o disturbo depressivo maggiore o episodio depressivo maggiore). Sono stati cercati ulteriori studi in qualsiasi lingua negli elenchi di riferimento degli articoli recuperati. Gli studi non pubblicati sono stati identificati tramite il database delle prove controllate, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, e il servizio di recupero delle informazioni sui progetti scientifici (1972-2005) del National Institute of Health “s Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (CRISP).Inoltre, sono stati cercati i seguenti siti di registrazione di studi clinici: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials e www.controlled-trials. .com.

Estrazione dei dati

Per la maggior parte degli studi, le variabili continue erano basate sul set completo di analisi (FAS), comprendente i pazienti che erano stati randomizzati al trattamento, ne avevano ricevuto almeno uno dose del farmaco in studio e ha avuto almeno una valutazione di efficacia post-basale valida. È stata condotta anche unanalisi sul set intent-to-treat (ITT), che comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Risultati della scala di valutazione continua

Tutti gli studi hanno fornito informazioni su mezzi appropriati, a volte solo in grafici, in punti temporali specifici o variazioni rispetto alla linea di base in punti temporali / endpoint specifici e dimensione del campione per gruppo. La maggior parte degli studi ha fornito informazioni sulle deviazioni standard (s.d.) o sugli errori standard della media (s.e.m), direttamente o sulle differenze tra le variazioni medie rispetto al basale (s.e.d.) in diversi bracci di trattamento. In questultimo caso, assumendo pari varianze tra gruppi confrontati, la s.d. è stato stimato dallequazione:

dove n1 e n2 sono dimensioni campione per i gruppi 1 e 2, rispettivamente.

Se tali misure di variabilità non erano presenti, venivano imputate da valori p esatti o valori p con limiti sufficientemente ristretti (ad es. 0,01 < p < 0,05 o p < 0,001) dai test che confrontano due gruppi. In questultimo caso, il limite superiore dellintervallo del valore p è stato utilizzato per imputare le stime di variabilità. Poiché la differenza tra i due gruppi confrontati è stata fornita insieme alle dimensioni del campione a livello di gruppo, e assumendo uguali varianze tra i gruppi confrontati, la s.d. potrebbe essere calcolato invertendo il valore p con la distribuzione t inversa appropriata.

Uno studio ha indicato la lunghezza di un intervallo di confidenza al 95% (CI) unilaterale e equiparandolo a z0,95 · sed = 1,645 · Sed, è stato stimato il sem di ogni variazione rispetto al basale (assumendo uguali varianze tra i gruppi). Luso del frattile normale porta ad una s.d. stimata maggiore. di un valore t appropriato con gradi di libertà pari alla somma delle dimensioni del campione dei due gruppi meno 2.

Per alcuni studi, le stime di variabilità appropriate o valori p ragionevolmente esatti non sono stati forniti, perché questi studi semplicemente riportava p > 0,05 o che il confronto era “non significativo” (che è lo stesso). Per questi studi, sds è stato imputato ipotizzando p = 0,25 e il metodo di inversione sopra è stato applicato a questo valore p. Questo metodo ha prodotto sd più grandi di quelli che potrebbero essere stimati dai grafici (che sono notevolmente costanti) e, quindi, tenderà a produrre stime attenuate verso lipotesi nulla.

Conteggio o relativo risultati di frequenza (risposta e remissione)

In tutti gli studi che riportano questo risultato, un responder è stato definito come un risultato binario che indicava una variazione di ⩾50% rispetto al basale. La remissione basata sul MADRS è stata definita come un punteggio MADRS ⩽12 , mentre per HAMD17 era un punteggio ⩽ 7. Degli articoli rep ortando uno di questi risultati, alcuni hanno riportato stime (previsioni da analisi di regressione logistica) per gruppo di trattamento, mentre altri hanno riportato stime grezze (es. stime non corrette) come “107/157”. Nel primo caso, le stime aggiustate sono state convertite in numero di pazienti che, ad esempio, erano in remissione moltiplicando le previsioni stimate per la dimensione del campione FAS per trattamento. In questultimo caso sono stati utilizzati i numeri “grezzi”. Quindi, i metadati di risposta e remissione consistono in cifre sia aggiustate che non aggiustate. Il numero di pazienti che hanno risposto o in remissione, insieme alle dimensioni del campione per trattamento, sono stati estratti dagli studi. Le dimensioni del campione ITT per trattamento sono state utilizzate come denominatore nelle analisi di responder e remitters, in modo che i pazienti esclusi dalla FAS fossero trattati come non responder e / o non remitters.

Gestione preliminare dei dati

Risultati della scala di valutazione continua (MADRS e HAMD17)

Per ogni studio, la differenza tra la variazione media dal basale alla settimana 8 (o lultima valutazione per gli studi < 8 settimane) tra escitalopram e citalopram è stato stimato insieme alle loro varianze / sem Per gli studi con più di una dose di escitalopram o citalopram (Burke et al.2002, Yevtushenko et al.2007), sono state utilizzate solo le dosi corrispondenti (es. 10 mg / die di escitalopram contro 20 mg / die di citalopram, o 20 mg / die escitalopram vs. 40 mg / die di citalopram). La differenza nella variazione media rispetto al basale e la s.e.m corrispondente sono stati linput per studio per la meta-analisi.

Responder e mittenti

I tassi di responder e remitter per ogni studio sono stati convertiti in odds ratio log e errori standard associati. Il log odds ratio e le e. era linput per studio per la meta-analisi.

Numero necessario per il trattamento (NNT)

LNNT è linverso della differenza tra le probabilità di risposta (o remitter) di due trattamenti. Si è ipotizzato che la probabilità di risposta (o remitter) di ciascun trattamento fosse normalmente distribuita, con la media come probabilità di remissione (o risposta) stimata e lerrore standard come radice quadrata di, dove p è la probabilità di responder (o remitter) di ciascuno trattamento. Con queste ipotesi, tutti i meccanismi statistici descritti di seguito si applicano alla differenza della probabilità di risposta (o remitter) tra i trattamenti. Dopo aver eseguito la meta-analisi sulla differenza tra le probabilità del responder (o del remitter) tra i trattamenti e il calcolo di un intervallo di confidenza appropriato, la stima puntuale ei limiti degli intervalli di confidenza sono stati ritrasformati in un NNT stimato (e gli intervalli di confidenza associati) .

Metodi statistici utilizzati nella meta-analisi

Tutte le meta-analisi basate sullinput sopra descritto, indipendentemente dal tipo di risultato, sono state eseguite utilizzando il modello lineare generale a effetti fissi descritto in Hedges & Olkin (1985). Tutti i valori p e gli intervalli di confidenza si basano su considerazioni bilaterali con errore di tipo I impostato su 0,05.

Risultati

Sono stati identificati nove studi che includevano escitalopram (n = 995) e citalopram (n = 1014) bracci di trattamento (FAS, Tabella 1). Alcuni bracci di trattamento sono stati omessi per fare un confronto equo della dose, poiché non cera un gruppo di citalopram da 20 mg nello studio 5 e nessun gruppo di escitalopram da 5 mg nello studio 8. I numeri corrispondenti nel FAS erano escitalopram (n = 977 ) e citalopram (n = 989). Tutti gli studi erano RCT tranne lo studio 9, che era naturalistico. Due studi hanno utilizzato solo HAMD17 (Hamilton, 1960) (studi 4 e 7), e due studi hanno utilizzato sia HAMD17 che MADRS (studi 1 e 5). Due studi non hanno riportato tassi di risposta e remissione (studi 1 e 5). Solo uno studio non è stato pubblicato come articolo sottoposto a revisione paritaria (studio 1), sebbene i dati siano riportati sul sito web di Forest e questi dati siano stati inclusi in precedenti meta-analisi.

Differenza di trattamento

Risponditore

Remissione

Discussione

Questa meta-analisi di tutte le i dati disponibili indicano che escitalopram ha unefficacia superiore rispetto a citalopram nel trattamento della MDD in una popolazione di pazienti che include disturbi sia moderati che gravi. Comprende tutti gli studi disponibili sulla MDD che includevano bracci di trattamento con escitalopram e citalopram (testa a testa, con un controllo attivo o controllato con placebo) e fornisce ulteriori prove di un vantaggio statisticamente significativo di efficacia di escitalopram rispetto a citalopram.

Tuttavia, una differenza statisticamente significativa tra due trattamenti potrebbe non riflettere i benefici clinici che sono evidenti o rilevanti nel trattamento dei singoli pazienti. Ai dati vengono solitamente applicati test separati per verificare se è probabile che le differenze statistiche abbiano rilevanza clinica. Esistono diversi approcci per determinare la rilevanza clinica. In termini normativi i più importanti sono lanalisi responder, lanalisi remitter e leffetto del trattamento (la differenza tra due trattamenti nel miglioramento dal basale allendpoint su una scala di valutazione standard) (EMEA, 2002).

I criteri utilizzati per stabilire una differenza clinicamente rilevante sono stati quasi tutti incentrati sul confronto tra farmaco e placebo. Il confronto delle differenze tra due trattamenti attivi che applicano lo stesso criterio utilizzato per definire una differenza clinicamente rilevante sulla scala cardine tra farmaco attivo e placebo è molto rigoroso, poiché ciò significa che la differenza rispetto al placebo del trattamento superiore deve essere almeno il doppio di quella del antidepressivo di confronto. Tuttavia, il 50% della differenza tra farmaco attivo e placebo è stato utilizzato anche come criterio per indicare la probabile rilevanza clinica quando si confrontano due trattamenti stabiliti (Montgomery & Möller, 2009).

Gli studi inclusi nella presente meta-analisi includevano ampi studi normativi sponsorizzati da H. Lundbeck A / S o Forest Inc., condotti principalmente su pazienti caucasici, insieme a studi più piccoli e più brevi in diverse popolazioni, ad esempio in India (Lalit et al. 2004) e Cina (Li et al. 2006). Anche se non è possibile trarre conclusioni solide da questi studi più piccoli individualmente, i risultati sono coerenti con quelli delle prove più grandi.

Lo studio naturalistico di Lançon et al. (2006), anchesso piccolo, presenta i problemi metodologici inerenti a questo tipo di disegno dello studio che complicano le conclusioni che possono essere tratte dallo studio. Questo è uno studio di efficacia con un disegno aperto non randomizzato e il bias dello sperimentatore nella scelta del trattamento e della valutazione potrebbe aver influenzato il risultato. Ci sono alcune prove di un possibile bias dello sperimentatore nellassegnazione dei pazienti a trattamenti diversi, poiché il gruppo escitalopram era significativamente più gravemente depresso al basale rispetto a quelli trattati con citalopram. Questa potrebbe essere stata una scoperta casuale, ma potrebbe anche riflettere lopinione clinica, che era già attuale, secondo cui escitalopram era un trattamento più efficace nella depressione grave. Tutti gli studi sullefficacia sono aperti a questo tipo di pregiudizi. Tuttavia, per ragioni di completezza, lo studio è stato incluso (Anderson, 2008), ma è stato escluso dalla meta-analisi degli studi controllati randomizzati.

La differenza complessiva di trattamento tra escitalopram e citalopram era di 1,7 punti a favore di escitalopram sulla scala MADRS, che era statisticamente significativo (p < 0.0001). Una misura diretta della differenza clinicamente rilevante può essere presa dalla differenza osservata tra placebo e citalopram. Sulla base di unanalisi degli studi sugli antidepressivi positivi presentati alla FDA, Kirsch et al. (2002) hanno riportato che una differenza di circa 2 punti su HAMD17 tra farmaco e placebo era stata sufficiente per lapprovazione normativa. Nel caso del citalopram questa differenza era di 1,9 punti su HAMD17. La differenza tra escitalopram e placebo sul MADRS è risultata essere di 1,9 punti complessivi e 2,1 punti nella depressione grave negli studi regolatori di escitalopram (Gorman et al. 2002), il che indica che la differenza di circa 2 punti sarebbe considerata clinicamente rilevante per entrambi il MADRS e HAMD17. In una meta-analisi più recente di studi controllati con placebo per tutti gli antidepressivi, inclusa una serie di altri studi non regolatori, la differenza riportata su HAMD17 era 1,8 (Kirsch et al., 2008).Poiché la presente analisi includeva unampia gamma di studi non regolatori, una differenza di 1,8 punti tra antidepressivo e placebo dovrebbe essere considerata clinicamente rilevante per questa popolazione più ampia. Si potrebbe quindi concludere che questa differenza è clinicamente rilevante. Poiché la differenza di trattamento tra escitalopram e citalopram era di 1,7 punti, anche questo è clinicamente rilevante.

LAgenzia europea per i medicinali (EMEA) normalmente utilizza unanalisi del responder per determinare se una differenza statisticamente significativa è anche clinicamente rilevante. Un vantaggio statisticamente significativo sullanalisi del responder a favore di un antidepressivo rispetto al placebo è normalmente considerato dal Comitato per i medicinali per uso umano (CMPH) clinicamente rilevante (EMEA, 2002). In una revisione di studi sugli antidepressivi controllati con placebo presentati per lapprovazione normativa per un periodo di 25 anni, Melander et al. (2008) riportano una differenza media nella percentuale di responder HAMD17 al placebo di 16 punti percentuali (IC 95% 12,0-20,0). La presente analisi di due antidepressivi mostra un vantaggio di risposta di 8,3 punti percentuali e un vantaggio del tasso di remissione di 17,6 punti percentuali a favore di escitalopram vs. citalopram. Queste differenze si traducono in NNT di circa 12 per la risposta e sei per la remissione.

Unelegante analisi è stata condotta da Lam & Andersen (2006), in cui il Sono stati confrontati i dati controllati con placebo su citalopram ed escitalopram dagli stessi studi. Leffetto del trattamento per citalopram rispetto al placebo è stato costante con laumento della gravità al basale misurata sul MADRS, ma leffetto è aumentato per escitalopram. Il vantaggio di escitalopram rispetto a citalopram è diventato maggiore ed è stato clinicamente più rilevante nel trattamento di pazienti con gravità crescente della depressione. Questi dati confermano che escitalopram ha proprietà antidepressive diverse rispetto a citalopram.

Sulla base della differenza di trattamento e degli NNT derivati dai tassi di risposta e remissione, la superiorità statisticamente significativa di escitalopram rispetto a citalopram può essere considerata clinicamente rilevante.

Ringraziamenti

Gli autori ringraziano DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) per lassistenza tecnica nella preparazione del manoscritto. Gli autori sono interamente responsabili del contenuto scientifico di questo articolo.

Dichiarazione di interesse

Thomas Hansen è un dipendente di H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery ha ricevuto costi di consulenza o onorari da AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M” s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper ha ricevuto sovvenzioni / sostegno alla ricerca, commissioni di consulenza e onorari negli ultimi 3 anni da AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier e Wyeth.