Due tipi di infarti lacunari

Gli infarti lacunari sono causati principalmente dalla malattia dei piccoli vasi che occlude una piccola arteria perforante. Allautopsia, Fisher1 ha distinto 2 tipi di patologia vascolare sottostante: lipoialinosi e microateromatosi. La lipoialinosi era presente principalmente nei pazienti che avevano ipertensione durante la vita, mentre le lacune trovate da Fisher erano piccole, multiple e asintomatiche. La microateromatosi è stata riscontrata principalmente in pazienti con lacune singole, più grandi e sintomatiche. Anche lipodensità della sostanza bianca periventricolare alla TC, o la cosiddetta leucoaraiosi (LA), è causata dalla lipoialinosi della sostanza bianca che perfora le piccole arterie.2 LA è stata anche associata allipertensione.3 In precedenza, abbiamo scoperto che pazienti con ictus lacunare con ≥1 gli infarti lacunari asintomatici alla TC presentavano LA e ipertensione significativamente più spesso rispetto ai pazienti senza piccoli infarti profondi asintomatici.4 Inoltre, abbiamo scoperto che gli infarti lacunari sintomatici erano più grandi di quelli asintomatici. Questi dati concordavano con i risultati patologici di Fisher. Da questi dati, abbiamo ipotizzato che i 2 tipi di patologia sottostante dei piccoli vasi (lipoialinosi e microateromatosi) potessero essere distinti durante la vita e che lipertensione, in particolare lipertensione grave, sia più fortemente correlata alla lipoialinosi.4 Studi patologici hanno suggerito che il termine “arteriolosclerosi “Sarebbe più appropriato della lipoialinosi, sebbene le ragioni alla base di questa preferenza differissero tra gli studi.2,5

Risultati da studi clinici, 6,7 studi sulla reattività cerebrovascolare8,9 o flusso sanguigno cerebrale, 10,11 e studi su persone neurologicamente normali12,13 concordano con la nostra ipotesi. Unulteriore prova che una simile vasculopatia di piccoli vasi è alla base sia di LA che di infarti multipli piccoli profondi proviene da uno studio TC di follow-up che ha mostrato una marcata progressione di entrambi i fenomeni, principalmente nellictus lacunare pazienti.14 Altri due studi hanno mostrato anche la progressione delle lesioni della sostanza bianca nellictus lacunare.15,16 Alcuni ricercatori non hanno trovato prove a favore o Se lipotesi su 2 diversi tipi di ictus lacunare17,18 o ha affermato in precedenza che una patologia sottostante simile nellictus lacunare silente e LA rimane poco chiara.19 Non è noto come la progressione della lesione influenzi la prognosi dopo un primo ictus lacunare. Se i pazienti con un singolo ictus lacunare sintomatico avessero una prognosi migliore nel tempo rispetto a quelli con concomitanti lesioni lacunari silenti, ciò fornirebbe ulteriori argomenti a favore di 2 distinti tipi di ictus lacunare. Per testare questa ipotesi, abbiamo eseguito uno studio di follow-up su 339 pazienti con primo ictus lacunare.

Pazienti e metodi

I pazienti sono stati registrati a Maastricht Stroke Registry, che è un registro prospettico presso lospedale universitario di Maastricht di tutti i pazienti con ictus > 18 anni di età con sintomi che durano > 24 ore.14 I pazienti sono stati registrati in modo prospettico e consecutivo tra luglio 1987 e marzo 1992. Lultimo follow-up è stato completato nel maggio 1995.

Tutti i pazienti sono stati esaminati il prima possibile dopo il ricovero o alla prima visita ambulatoriale . Le indagini di routine includevano analisi del sangue e delle urine standard, un ECG a 12 derivazioni, una radiografia del torace, studi ecografici e una TC cerebrale o una risonanza magnetica. Al momento dellinclusione del paziente in questo studio, la risonanza magnetica non era disponibile per luso regolare, quindi i dati di neuroimaging erano basati sulla TC. In pazienti selezionati sono stati eseguiti ecocardiografia, monitoraggio 24 ore (Holter) e angiografia cerebrale. I dati sono stati registrati su moduli standard.

Linfarto lacunare è stato definito come una sindrome da ictus acuto con una lesione TC compatibile con locclusione di una singola arteria perforante, costituita da una sottocorticale (gangli della base, capsula interna, tronco encefalico) , piccola lesione ipodensa nettamente delimitata con un diametro < 15 mm. Se nessuna lesione di questo tipo era visibile o se non è stata eseguita alcuna TC, abbiamo utilizzato i criteri stabiliti dei segni motori e / o sensoriali unilaterali che hanno coinvolto linsieme di almeno 2 delle 3 parti del corpo (viso, braccio, gamba) senza disturbi della coscienza , campi visivi, linguaggio o altre funzioni corticali. Abbiamo distinto 4 sindromi lacunari: ictus motorio puro, ictus sensomotorio, ictus sensoriale puro e sindrome della mano goffa / disartria atattica.20

Due neurologi con conoscenza del tipo e della probabile sede dellictus ma che erano accecati per i dati sui risultati abbiamo esaminato le scansioni TC separatamente e indipendentemente, come descritto in precedenza.4 In caso di disaccordo, abbiamo cercato di raggiungere il consenso per argomento. Se non è stato possibile ottenere il consenso, la TC è stata considerata negativa per quel particolare elemento. Un infarto cerebrale silente è stato definito come descritto altrove.21 Abbiamo distinto i pazienti con lesioni lacunari asintomatiche ≥1 alla TC (LACI +) da pazienti senza tali lesioni (LACI−).Per contrastare ulteriormente entrambi i tipi, abbiamo confrontato pazienti lacunari con almeno 1 lesione lacunare asintomatica e LA (LACI + / +) rispetto a pazienti con nessuna di queste caratteristiche (LACI – / -).

Oltre alletà e sesso, sono stati registrati i seguenti fattori di rischio vascolare: ipertensione (ipertensione nota, trattata o meno, o almeno 2 registrazioni della pressione sanguigna > 160/90 mm Hg prima dellictus o > 1 settimana dopo lictus), diabete mellito (DM; diabete noto, trattato o meno; glicemia a digiuno > 7 mmol / L o un livello postprandiale > 11 mmol / L in almeno 2 diverse occasioni prima o almeno 3 giorni dopo lictus), cardiopatia ischemica (angina pectoris nota o trattata, presenza di un vecchio (> 6 settimane) infarto del miocardio o tipiche alterazioni dellECG) e stenosi carotidea significativa (una riduzione del diametro del > 50% della carota interna ipsilaterale ID arteria documentata su indagini non invasive con ecografia o angiografia). Lhandicap è stato valutato con il punteggio Rankin modificato.22 Abbiamo anche utilizzato il punteggio Rankin modificato per misurare la gravità iniziale dellictus. Sebbene ci siamo resi conto che la scala Rankin non era progettata per misurare il grado di handicap funzionale nella fase dellictus acuto, abbiamo deciso di utilizzare questa scala per la sua familiarità e praticità nellapplicazione. Abbiamo dicotomizzato il punteggio Rankin in 2 categorie, funzionalmente indipendenti (punteggio Rankin di 0, 1, 2 o 3) e funzionalmente dipendenti (punteggio Rankin di 4 o 5), per analisi statistiche del risultato funzionale. La broncopneumopatia cronica ostruttiva LA è stata definita come ipodensità focale o diffusa nella sostanza bianca periventricolare o profonda, che non coinvolge la corteccia, con margini mal definiti per distinguerla dallinfarto. Per la diagnosi di ictus ricorrente, doveva esserci evidenza di un nuovo deficit neurologico o di un peggioramento di un deficit preesistente che non poteva essere ascritto a un effetto collaterale della terapia farmacologica o di una malattia intercorrente verificatasi almeno 72 ore dopo il primo ictus. I pazienti che soffrivano di deterioramento delle attività della funzione quotidiana senza tali nuovi deficit non sono stati registrati come casi ricorrenti di ictus. Inoltre, non sono state incluse nuove lesioni asintomatiche su qualsiasi scansione TC ripetuta. Il sottotipo di ictus ricorrente è stato definito tramite TC o solo dalle informazioni cliniche se non è stata eseguita alcuna TC. Per i diversi sottotipi di ictus ischemico ricorrente, sono state utilizzate le stesse definizioni del primo evento.

Lemorragia intracerebrale è stata registrata come ictus ricorrente se la TC mostrava una lesione iperdensa radiologicamente compatibile con un ematoma intracerebrale o se il clinico limmagine era fortemente indicativa di ematoma intracranico se non veniva eseguita la scansione. Si trattava principalmente di pazienti deceduti entro 2 giorni dallinsorgenza dellictus con segni di ernia transtentoriale ma senza anomalie focali iniziali osservate o che avevano uno stato di coscienza gravemente depresso con cefalea segnalata, vomito o entrambi immediatamente dopo linizio dellictus.23 Nessuno dei pazienti con emorragia intracerebrale poiché lictus ricorrente utilizzava anticoagulanti.

Abbiamo eseguito un follow-up trasversale. Nessun paziente è stato perso al follow-up. Sono stati ottenuti i dati dei pazienti riammessi nel nostro ospedale dopo un ictus ricorrente. Sono stati registrati i dati dei pazienti che ancora visitavano regolarmente lambulatorio. Se i pazienti non visitavano più lambulatorio, il nostro primo passo era un colloquio telefonico standard con il medico di base del paziente. Se il medico di base del paziente era sconosciuto o se il paziente si era trasferito fuori dalla zona di Maastricht, abbiamo intervistato telefonicamente il paziente o i suoi parenti. Abbiamo anche visitato case di cura se il paziente è stato ricoverato in tale istituto e ottenuto dati rilevanti dalle cartelle dei pazienti o intervistando il medico curante.

La causa della morte è stata definita come il primo ictus, ictus ricorrente, un miocardio infarto, altre malattie cardiache, eventi vascolari non cardiaci, malattie polmonari, cancro, qualsiasi altra causa specifica di morte derivante dal primo ictus o ricorrente, infarto miocardico, altra malattia cardiaca, altra malattia vascolare o morte improvvisa.

Popolazione dello studio

Dei primi 998 pazienti con infarto cerebrale in assoluto, 339 (34%) hanno avuto un ictus lacunare. Di questi, 333 avevano almeno 1 TC quando hanno avuto il primo ictus. Dei 48 pazienti con ictus ricorrente, 37 pazienti sono stati ricoverati nel nostro ospedale e in 36 di tutte le recidive (75%) è stata eseguita una TC.

Tempo medio ± DS tra il primo ictus e il follow finale -up era 785 ± 479 giorni per il gruppo con lesioni asintomatiche e 865 ± 545 giorni per il gruppo senza. Per i sopravvissuti, la durata media del follow-up è stata di 872 ± 459 giorni per il gruppo con lesioni asintomatiche e di 953 ± 526 giorni per quelli senza.

Analisi statistica

Per entrambi i sottotipi lacunari, abbiamo calcolato e confrontato le caratteristiche di base. Utilizzando gli stessi test, abbiamo confrontato la mortalità a 30 giorni, a 1 anno e quella totale; Recidiva di ictus di 30 giorni, 1 anno e totale; e risultato funzionale finale tra i sottotipi di ictus. Alcune associazioni sono state testate con lanalisi di regressione logistica multivariata. Le analisi di regressione di Cox per la sopravvivenza e la recidiva dellictus sono state eseguite con il sottotipo lacunare aggiunto al modello standard; successivamente, è stato aggiunto LA per cercare predittori significativi in unanalisi dipendente dal tempo. Abbiamo costruito curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza e per la sopravvivenza senza ictus ricorrente con sottotipo lacunare come i diversi strati e con test log-rank per la significatività. Per il confronto dei sottotipi di ictus ricorrenti, abbiamo utilizzato lanalisi χ2 univariata.

Risultati

Mortalità

Tratto ricorrente

Cera il doppio del numero di ricorrenti ictus nel gruppo LACI + (Tabella 1) alla fine del follow-up. Sebbene la stima puntuale dellOR per il tasso di recidiva di ictus a 30 giorni in LACI + rispetto a LACI- fosse 4,08, la differenza non era statisticamente significativa. La regressione di Cox ha rilevato DM (OR, 2,08; 95% CI, da 1,12 a 3,88; P = 0,021) e LACI + rispetto a LACI− (OR, 1,94; 95% CI, da 1,08 a 3,48; P = 0,025) come predittori indipendenti di recidiva dellictus. Sei ictus ricorrenti erano emorragie intracraniche e 5 di questi si sono verificati nel gruppo LACI +, costituendo un quarto di tutte le recidive in questo gruppo, mentre solo il 4% delle recidive erano emorragie nel gruppo LACI- (Tabella 2). Dei 14 infarti ricorrenti nonlacunari, 9 si sono verificati nel gruppo LACI-. Le curve di Kaplan-Meier di sopravvivenza senza ictus ricorrente sono mostrate nella Figura 2. LACI + ha avuto una sopravvivenza senza ictus meno favorevole rispetto a LACI− (log-rank test, P = 0,0121).

Risultato funzionale alla fine del follow-up

Analisi ristretta di LACI + / + e LACI – / –

Discussione

In questo gruppo piuttosto ampio e ben definito di pazienti con ictus lacunare, abbiamo riscontrato che ipertensione e LA sono associati a ictus lacunare con ≥1 lesioni ischemiche silenti, profonde e piccole alla TC. Questo risultato concorda con quello della nostra serie iniziale, più piccola.4 Studi patologici hanno rilevato che larteriolosclerosi midollare dei piccoli vasi era la vasculopatia sottostante in LA.2,5 Pertanto, abbiamo ipotizzato che larteriolosclerosi dei piccoli vasi possa essere la principale vasculopatia sottostante nellictus lacunare pazienti con lesioni concomitanti piccole, profonde e silenti, con lipertensione come fattore di rischio maggiore, forse con unipertensione più grave ancora più importante.4 Alcuni autori non hanno trovato prove a favore di questa ipotesi, ma il loro disegno di studio non ha consentito conclusioni affidabili in questo aspetto.17,18 Altri, tuttavia, hanno sostenuto lidea di 2 diversi tipi di ictus lacunare.6-8,10,12,13 Uno studio di follow-up TC ha supportato lipotesi e ha mostrato che le lesioni progredivano nel tempo nonostante lictus secondario consueto trattamento preventivo.14 In contrasto con i nostri risultati, Corea et al24 non hanno rilevato una relazione tra la presenza di lesioni silenti e la prognosi, ma la loro serie era quasi 5 volte più piccoli dei nostri.

I nostri risultati attuali aggiungono prove allidea di 2 diversi tipi di ictus lacunare perché la prognosi differiva tra i 2 gruppi, con una prognosi più sfavorevole per i pazienti con ≥1 lesioni silenti alla TC . La differenza nella prognosi era ancora più pronunciata quando abbiamo confrontato i gruppi in modo più netto confrontando i pazienti LACI + / + con i pazienti LACI – / -. Pertanto, poiché i fattori di rischio differiscono, le associazioni con LA differiscono, la progressione della lesione e la prognosi differiscono, si può ben parlare di 2 entità di ictus lacunare con diverse vasculopatie sottostanti: ateromatosi dei piccoli vasi nella maggior parte dei pazienti con un singolo ictus lacunare sintomatico e arteriolosclerosi in quelli con ≥1 lesioni lacunari silenti. Larteriolosclerosi è anche la vasculopatia sottostante più frequente nellemorragia intracerebrale primaria, con lipertensione il fattore di rischio più significativo.25,26 Linfarto lacunare e lipertensione sono predittori di emorragia intracerebrale primaria, mentre le lesioni della sostanza bianca sono anche correlate allemorragia intracerebrale primaria.27 Samuelsson et al28 hanno riscontrato che il 15% delle recidive di ictus nel primo infarto lacunare era unemorragia.Il fatto che un quarto di tutti gli ictus ricorrenti nei nostri pazienti con ≥1 lesioni silenti e un terzo del gruppo più selezionato fossero emorragie intracerebrali primarie sostiene ulteriormente lidea dellarteriolosclerosi come vasculopatia sottostante in quei pazienti.

In precedenza, abbiamo scoperto che la maggior parte dei primi infarti lacunari sintomatici in assoluto si trova nellarea fornita dallarteria coroidale anteriore, mentre la maggior parte delle lesioni asintomatiche si trovava nellarea fornita dai penetratori lenticulostriati.4,29 Oltre ad essere eterogenea in termini di patologia reazione della parete vascolare allipertensione, questi 2 diversi sistemi vascolari differiscono nella suscettibilità allipertensione: unipertensione più grave può essere necessaria per lo sviluppo dellarteriolosclerosi. Lassenza di una diminuzione della pressione arteriosa notturna può avere un ruolo perché era correlata alla presenza di LA.30,31 Questo, tuttavia, rimane per ulteriori studi. Unaltra possibilità è che lipertensione grave e larteriolosclerosi cerebrale abbiano una causa comune, ancora sconosciuta.

È ovvio che i 2 tipi di ictus lacunare non si escludono a vicenda. Più di un meccanismo fisiopatologico può essere presente nei vari sottotipi di ictus ischemico.32 Cupini et al33 hanno recentemente scoperto un forte legame tra la ridotta reattività cerebrovascolare e la presenza di infarti sottocorticali silenti, che indica un ruolo dei fattori emodinamici in questo gruppo di pazienti. Lipertensione è un fattore di rischio primario o di attribuzione particolarmente importante per lictus in generale.

Cercare di distinguere diversi sottogruppi di ictus ischemico è più che una semplice scissione epidemiologica dei capelli. Individuare entità separate ben definite di ictus può facilitare la ricerca sulle cause alla base della malattia a livello molecolare cellulare. Sebbene siano note varie anomalie genetiche che aumentano il rischio di ictus, la base molecolare della malattia cerebrovascolare aterosclerotica in generale rimane sfuggente. Inoltre, lo screening dei polimorfismi genomici misurabili finora non ha portato a un aumento sostanziale della comprensione delle anomalie biologiche delle cellule alla base della malattia. Il “lato di massa” dello spettro di come studiare le malattie ha portato a una comprensione considerevole della patogenesi e delle possibilità di trattamento dellictus. Il “lato di scissione” potrebbe essere solo un percorso aggiuntivo e tempestivo da seguire per ottenere ulteriori informazioni sulle anomalie di base sottostante infarto cerebrale ischemico.

Note a piè di pagina