Che cosè un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) e in che modo influisce sulla terapia farmacologica?

Nel 2003 è stato completato il progetto sul genoma umano ed è stata eseguita la mappatura dellintero DNA umano a disposizione del pubblico.1 Di conseguenza, il National Institute of Health (NIH) National Human Genome Research Institute ha condiviso la sua visione per la ricerca umana allo scopo di migliorare la salute.2 Allinterno di questa visione cera lobiettivo di utilizzare approcci basati sul genoma per la previsione della risposta al farmaco.2 La motivazione alla base di questo obiettivo particolare sono le variazioni genetiche che esistono tra gli individui. Alcune delle variazioni genetiche sono sottili e sono in gran parte neutre nella loro manifestazione. Tuttavia, alcune variazioni genetiche possono essere osservate quando astimolo dallambiente (come un farmaco ) viene introdotto e suscita una risposta esagerata o una deviazione dalla norma. Uno dei polimorfismi genetici più comuni (variazioni) descritti in letteratura e ora riconosciuto in ambito clinico la pratica è polimorfismi a singolo nucleotide (SNP; spesso pronunciato, “Snips”). Questi polimorfismi possono influenzare direttamente la risposta del paziente alla terapia farmacologica. Ci sono oltre 1 milione di SNP nel genoma umano che si verificano con una frequenza dell1% o superiore nella popolazione generale.3

Che cosè un SNP e come funziona si traduce in cambiamenti nella risposta al farmaco?
Affinché un SNP abbia un senso, è importante che i medici comprendano la sequenza di base del DNA. Come promemoria, il DNA è letteralmente un lungo elenco di nucleotidi allineati in un ordine specifico. nucleotidi che compongono la sequenza di DNA includono le purine (adenina (A), guanina (G)) e pirimidine (citosina (C), timina (T)) e sono accoppiate tra loro allinterno della doppia elica in modo che G sia accoppiato con C e A è accoppiato con T tramite il legame idrogeno. Queste coppie di basi formano anche codoni che consistono in una serie di 3 nucleotidi individuali. La combinazione di queste 3 sequenze nucleotidiche è importante per un certo numero di funzioni. Una funzione è quella di influenzare lattività di altre proteine regolatrici come quelle coinvolto in th Il processo di trascrizione e traduzione genica per una proteina. Unaltra funzione comune è determinare quale amminoacido inserire dopo nella sequenza durante il processo di produzione di una nuova proteina (come un enzima o un trasportatore). Affinché le proteine possano essere prodotte e funzionare correttamente, la sequenza appropriata di amminoacidi deve essere assemblata durante il processo di traduzione genica. Pertanto, tutte queste funzioni cellulari sono influenzate dalla sequenza dei singoli nucleotidi nel DNA. Se uno qualsiasi dei singoli nucleotidi fosse sostituito con un nucleotide diverso, la capacità dei geni di essere trascritti dal DNA o di proteine funzionali da produrre durante la traduzione genica potrebbe essere significativamente compromessa. Questo cambiamento in un singoloucleotide è un SNP.3

La posizione del SNP influenza lespressione o “fenotipo” visto in un paziente. Un SNP nella regione codificante del DNA (cSNP) può provocare o meno sostituzioni di amminoacidi nella proteina che si sta formando. Se si verifica la sostituzione dellanaminoacido, la proteina creata può avere una diversa forma o struttura terziaria e quindi influenzare in modo significativo la capacità di quella proteina di esercitare il suo effetto biologico. Se il SNP si verifica nella regione del promotore o potenziatore del DNA, la regolazione genica può essere alterata con conseguente un cambiamento nella quantità di proteine prodotte e / o il suo effetto biologico atteso. Pharmacology Weekly ha pubblicato diverse newsletter che descrivono esempi di SNP che possono influire sulla risposta al farmaco osservata nella pratica clinica.5-8 Sfortunatamente, gli SNP possono verificarsi con molte proteine coinvolte nel trasporto del farmaco. , metabolismo e recettori che alla fine influenzano le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di una serie di farmaci.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Ultimo accesso il 30/05/09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. A vision for the future of genomics research. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. Una mappa della variazione della sequenza del genoma umano contenente 1,42 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Capitolo 12. Struttura degli acidi nucleici. In: Mark “sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Come viene utilizzato il warfarin (Coumadin, Jantoven) nella pratica clinica influenzato da polimorfismi genetici noti al CYP450 2C9 e quando è necessario il test, se non del tutto?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. In che modo la genetica di un paziente li predispone alla reazione di ipersensibilità indotta da abacavir (Ziagen®) che impedisce luso futuro farmaco per il trattamento dellinfezione da HIV?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. In che modo i polimorfismi dogenetici di UGT1A1 * 28 aumentano il rischio di neutropenia pericolosa per la vita quando si riceve irinotecan (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. In che modo i contraccettivi orali (pillola anticoncezionale) aumentano il rischio di coaguli o tromboembolie venose (TVP ed embolia polmonare) nei pazienti con polimorfismo genetico, Fattore V di Leiden?