Cardura (Italiano)

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo dazione

Iperplasia prostatica benigna (IPB)

I sintomi associati alliperplasia prostatica benigna (IPB), come frequenza urinaria, nicturia, flusso debole, esitazione e svuotamento incompleto sono correlati a due componenti, anatomica (statica) e funzionale (dinamica) . La componente statica è correlata ad un aumento delle dimensioni della prostata causato, in parte, da una proliferazione di cellule muscolari lisce nello stroma prostatico. Tuttavia, la gravità dei sintomi dellIPB e il grado di ostruzione uretrale non si correlano bene con le dimensioni della prostata. La componente dinamica dellIPB è associata ad un aumento del tono muscolare regolare nella prostata e nel collo vescicale. Il grado di tono in questarea è mediato dalladrenorecettore alfa1, che è presente in alta densità nello stroma prostatico, nella capsula prostatica e nel collo vescicale. Il blocco del recettore alfa1 diminuisce la resistenza uretrale e può alleviare i sintomi dellostruzione e dellIPB e migliorare il flusso urinario.

Ipertensione

Il meccanismo dazione di CARDURA è il blocco selettivo del sottotipo alfa1 (postgiunzionale) di adrenergico recettori. Studi su soggetti umani normali hanno dimostrato che la doxazosina ha antagonizzato in modo competitivo gli effetti pressori della fenilefrina (analfa1 agonista) e leffetto pressorio sistolico della norepinefrina. La doxazosin e la prazosina hanno capacità simili di antagonizzare la fenilefrina. Leffetto antipertensivo di CARDURA risulta da una diminuzione della resistenza vascolare sistemica. Il composto originario doxazosina è il principale responsabile dellattività antipertensiva. Le basse concentrazioni plasmatiche dei noti metaboliti attivi e inattivi della doxazosina (2-piperazinil, 6 “-e 7” -idrossi e 6-e 7-O-desmetil) rispetto al farmaco originario indicano che il contributo anche del composto più potente -idrossi) alleffetto antipertensivo della doxazosina nelluomo è probabilmente piccolo. I metaboliti idrossi 6 “e 7” hanno dimostrato proprietà antiossidanti a concentrazioni di 5 μM, in vitro.

Farmacodinamica

Iperplasia prostatica benigna (IPB)

La somministrazione di pazienti topici CARDURA con IPB sintomatica ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della velocità di flusso urinario massimo.

Effetto su pazienti normotesi con iperplasia prostatica benigna (IPB)

Sebbene il blocco degli adrenocettori alfa1 abbassi anche la pressione sanguigna nei pazienti ipertesi con maggiore resistenza vascolare periferica, il trattamento con CARDURA di uomini normotesi con IPB non ha determinato un effetto di riduzione della pressione arteriosa clinicamente significativo (Tabl e 4). La proporzione di pazienti normotesi con una pressione arteriosa sistolica in posizione seduta inferiore a 90 mmHg e / o pressione arteriosa diastolica inferiore a 60 mmHg in qualsiasi momento durante il trattamento con CARDURA 1-8 mg una volta al giorno è stata del 6,7% con doxazosina e non significativamente diversa (statisticamente) da quella con placebo (5%).

Ipertensione

La somministrazione di CARDURA determina una riduzione delle resistenze vascolari sistemiche. Nei pazienti con ipertensione, cè una piccola variazione della gittata cardiaca. Le massime riduzioni della pressione sanguigna si verificano solitamente 2-6 ore dopo la somministrazione e sono associate a un piccolo aumento della frequenza cardiaca in piedi. Come altri agenti bloccanti alfa1-adrenergici, la doxazosina ha un effetto maggiore sulla pressione sanguigna e sulla frequenza cardiaca in posizione eretta.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, i livelli plasmatici di picco di CARDURA si verificano a circa 2-3 ore. La biodisponibilità è di circa il 65%, riflettendo il metabolismo di primo passaggio della doxazosina da parte del fegato. Leffetto del cibo sulla farmacocinetica di CARDURA è stato esaminato in uno studio incrociato con dodici soggetti ipertesi. Quando CARDURA è stato somministrato con il cibo, si sono verificate riduzioni del 18% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) e del 12% nellarea sotto la curva di concentrazione-tempo (AUC). Nessuna di queste differenze è clinicamente significativa.

In uno studio crossover su 24 soggetti normotesi, la farmacocinetica e la sicurezza della doxazosina si sono dimostrate simili con i regimi di dosaggio mattutino e serale. LAUC dopo la somministrazione mattutina era, tuttavia, dell11% inferiore a quella dopo la somministrazione serale e il tempo per raggiungere il picco di concentrazione dopo la somministrazione serale si è verificato significativamente più tardi rispetto a quello dopo la somministrazione mattutina (5,6 vs 3,5 ore).

Distribuzione

Alle concentrazioni plasmatiche raggiunte dalle dosi terapeutiche, circa il 98% del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

CARDURA è ampiamente metabolizzato nel fegato, principalmente mediante O-demetilazione del nucleo della chinazolina o idrossilazione della frazione benzodiossanica. Studi in vitro suggeriscono che la via primaria per leliminazione sia attraverso il CYP 3A4; tuttavia, le vie metaboliche del CYP 2D6 e del CYP 2C9 sono anche coinvolte in misura minore.Sebbene siano stati identificati diversi metaboliti attivi della doxazosina, la farmacocinetica di questi metaboliti non è stata caratterizzata.

Escrezione

Leliminazione plasmatica della doxazosina è bifasica, con unemivita di eliminazione terminale di circa 22 ore . Studi allo stato stazionario in pazienti ipertesi trattati con dosi di doxazosina da 2 a 16 mg una volta al giorno hanno mostrato cinetica lineare e proporzionalità della dose. In due studi, dopo la somministrazione di 2 mg per via orale una volta al giorno, i rapporti medi di accumulo (AUC allo stato stazionario vs. AUC della prima dose) erano 1,2 e 1,7. Il riciclaggio enteroepatico è suggerito dal picco secondario delle concentrazioni plasmatiche di doxazosina.

In uno studio su due soggetti trattati con doxazosina radiomarcata 2 mg per via orale e 1 mg per via endovenosa in due occasioni separate, circa il 63% della dose è stata eliminata con le feci e Il 9% della dose è stato trovato nelle urine. In media solo il 4,8% della dose è stato escreto come farmaco immodificato nelle feci e solo una traccia della radioattività totale nellurina è stata attribuita al farmaco immodificato.

Popolazioni specifiche

Geriatrico

La farmacocinetica di CARDURA nei soggetti giovani (< 65 anni) e anziani (≥ 65 anni) era simile per valori di emivita plasmatica e clearance orale.

Insufficienza renale

Studi di farmacocinetica su pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale non hanno mostrato alterazioni significative rispetto ai pazienti più giovani con funzionalità renale normale.

Insufficienza epatica

La somministrazione di una singola dose da 2 mg a pazienti con cirrosi (Child-Pugh Classe A) ha mostrato un aumento del 40% dellesposizione alla doxazosina. Limpatto di una insufficienza epatica moderata (Child-Pugh Classe B) o grave (Child-Pugh Classe C) sulla farmacocinetica della doxazosina non è nota.

Interazioni farmacologiche

Sono disponibili solo dati limitati sugli effetti dei farmaci noto per influenzare il metabolismo epatico della doxazosina (p. es., cimetidina).

Cimetidina: in volontari sani, la somministrazione di una singola dose da 1 mg di doxazosina il giorno 1 di un regime di quattro giorni di cimetidina orale (400 mg due volte giornaliero) ha determinato un aumento del 10% dellAUC media della doxazosina e un aumento lieve ma non significativo della Cmax media e dellemivita media della doxazosina.

I dati in vitro nel plasma umano indicano che CARDURA non ha alcun effetto sulle proteine legame di digossina, warfarin, fenitoina o indometacina.

Tossicologia e farmacologia animale

Negli studi a lungo termine (6-12 mesi) è stata osservata una maggiore incidenza di necrosi o fibrosi miocardica ratti e topi (esposizione 8 volte lAUC umana nei ratti e in qualche modo equivalente allesposizione alla Cmax umana nei topi). I risultati non sono stati osservati a dosi inferiori. Nei cani non è stata osservata alcuna cardiotossicità dopo 12 mesi di somministrazione orale a dosi che hanno portato a concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) 14 volte lesposizione Cmax negli esseri umani che ricevevano una dose terapeutica di 12 mg / die o nei ratti Wistar a esposizioni Cmax 15 volte lesposizione Cmax umana. Non ci sono prove che lesioni simili si verifichino nelluomo.

Studi clinici

Iperplasia prostatica benigna (IPB)

Lefficacia di CARDURA è stata ampiamente valutata in oltre 900 pazienti con BPH in studi in doppio cieco, controllati con placebo. Il trattamento CARDURA è stato superiore al placebo nel migliorare i sintomi del paziente e la velocità del flusso urinario. Un significativo sollievo con CARDURA è stato osservato già una settimana nel regime di trattamento, con i pazienti trattati con CARDURA (N = 173) che hanno mostrato un aumento significativo (p < 0,01) della velocità di flusso massima di 0,8 mL / sec rispetto a una diminuzione di 0,5 mL / sec nel gruppo placebo (N = 41). Negli studi a lungo termine, il miglioramento è stato mantenuto fino a 2 anni di trattamento. Nel 66-71% dei pazienti, sono stati osservati miglioramenti al di sopra della linea di base sia dei sintomi che della velocità di flusso urinario massimo.

In tre studi controllati con placebo della durata di 14-16 settimane, sintomi ostruttivi (esitazione, intermittenza, gocciolamento, flusso urinario debole, svuotamento incompleto della vescica) e sintomi irritativi (nicturia, frequenza diurna, urgenza, bruciore) dellIPB sono stati valutati ad ogni visita da questionari sui sintomi valutati dal paziente. La fastidio dei sintomi è stata misurata con un questionario di Boyarsky modificato. Gravità / frequenza dei sintomi è stata valutata utilizzando un questionario Boyarsky modificato o un questionario basato su AUA. Le valutazioni ultroflussometriche sono state eseguite nei momenti di concentrazioni plasmatiche di picco (2-6 ore dopo la dose) e / o di valle (24 ore dopo la dose) di CARDURA.

I risultati dei tre studi controllati con placebo (N = 609) che mostrano unefficacia significativa con 4 mg e 8 mg di doxazosina sono riassunti nella Tabella 3. In tutti e tre gli studi, CARDURA ha dato risultati statisticamente significativi sollievo dai sintomi ostruttivi e irritativi rispetto al placebo. Miglioramenti statisticamente significativi di 2,3-3,3 ml / sec nella velocità di flusso massima sono stati osservati con CARDURA negli studi 1 e 2, rispetto a 0,1-0,7 ml / sec con il placebo.

Tabella 3

In uno studio a dose fissa (Studio2), la terapia con CARDURA (da 4 a 8 mg, una volta al giorno) ha prodotto un miglioramento significativo e sostenuto della velocità di flusso urinario massimo di 2,3-3,3 mL / sec (Tabella 3) rispetto al placebo (0,1 mL / sec). In questo studio, lunico studio in cui sono state effettuate valutazioni settimanali, un miglioramento significativo con CARDURA rispetto al placebo è stato osservato dopo una settimana. La percentuale di pazienti che hanno risposto con un miglioramento della portata massima di ≥ 3 mL / sec è stata significativamente maggiore con CARDURA (34–42%) rispetto al placebo (13–17%). Un miglioramento significativamente maggiore è stato anche riscontrato nella velocità di flusso media con CARDURA (1,6 ml / sec) rispetto al placebo (0,2 ml / sec). Linizio e il decorso del sollievo dai sintomi e laumento del flusso urinario dallo Studio 1 sono illustrati nella Figura 1.

Figura 1: Studio 1

Ipertensione

In unanalisi aggregata di studi sullipertensione controllati con placebo con circa 300 pazienti ipertesi per gruppo di trattamento, doxazosina, a dosi da 1 a 16 mg somministrate una volta al giorno, ha abbassato la pressione sanguigna a 24 ore di circa 10/8 mmHg rispetto al placebo in posizione eretta e di circa 9 / 5 mmHg in posizione supina. Gli effetti del picco di pressione sanguigna (1-6 ore) erano maggiori di circa il 50-75% (cioè, i valori minimi erano circa il 55-70% delleffetto di picco), con le maggiori differenze tra picco e valle osservate nelle pressioni sistoliche. Non cera alcuna differenza apparente nella risposta della pressione sanguigna di caucasici e neri o dei pazienti di età superiore e inferiore a 65 anni. Nella stessa popolazione di pazienti, i pazienti che ricevevano CARDURA hanno guadagnato una media di 0,6 kg rispetto a una perdita media di 0,1 kg per i pazienti trattati con placebo.

TABELLA 4: Variazioni medie della pressione arteriosa dal basale alla media della fase di efficacia finale nei normotensivi (pressione diastolica < 90 mmHg) in due US in doppio cieco, controllati con placebo Studi con CARDURA da 1 a 8 mg una volta al giorno.