Cancro alle ossa nei cani

Introduzione

Il cancro alle ossa può manifestarsi come malattia primaria (ha origine dalle cellule che normalmente risiedono nello spazio osseo) o come malattia metastatica (si diffonde da tumori che insorgono altrove). Nelluomo, la maggior parte delle neoplasie ossee sono metastasi che derivano da tumori al di fuori dellosso (seno, prostata). I tumori ossei primari sono meno comuni e losteosarcoma (cancro osseo primario derivante da cellule che formano losso) è una malattia orfana, il che significa che queste malattie hanno una prevalenza così bassa che un medico di medicina generale non dovrebbe vedere più di un caso in un anno. Nei cani, il cancro alle ossa può anche manifestarsi come malattia primaria o metastatica, ma a differenza degli esseri umani, la forma più comune di cancro alle ossa osservata nei cani negli Stati Uniti è losteosarcoma. Ciò è probabilmente dovuto a vari fattori, tra cui un rischio relativo più elevato nei cani di taglia grande e gigante di sviluppare la malattia nel corso della loro vita (rispetto ad altri cani e anche agli esseri umani), nonché alla bassa incidenza di cancro mammario in cani femmine negli Stati Uniti a causa della pratica della sterilizzazione e dellincidenza relativamente bassa di altri carcinomi nei cani che si diffondono alle ossa in generale, come il cancro alla prostata, ai polmoni, al colon e ai reni, nonché di altri tumori comuni delle ossa come mieloma multiplo. Il resto di questa revisione si concentrerà sulla biologia e sul trattamento dellosteosarcoma.

Losteosarcoma si verifica negli esseri umani, nei cani e nei gatti. Nelle persone, è prevalentemente una malattia pediatrica con un picco di insorgenza a ~ 15 anni di età. È raro negli adulti e lincidenza aumenta leggermente con letà, con un secondo picco più piccolo dopo i 60 anni. Losteosarcoma primario è un tumore raro, con meno di 1.000 diagnosi allanno. Tuttavia, a causa dei dati demografici della malattia (cioè il picco adolescenziale), è considerata una priorità oncologica. Losteosarcoma è molto più comune nei cani che nelle persone (~ 15 volte). Si stima che circa 10.000 nuove diagnosi vengano effettuate ogni anno, principalmente nei cani di taglia grande e gigante, e si osserva solo raramente nei gatti.

Losteosarcoma rappresenta circa l85% dei tumori ossei nei cani. Letà media alla diagnosi è di ~ 8 anni, con un piccolo picco di incidenza negli animali giovani (di età inferiore ai 3 anni). Tuttavia, quando si tiene conto delleffetto della massa corporea, il rischio complessivo per qualsiasi cane di sviluppare losteosarcoma primario non è amplificato con laumentare delletà. I cani più pesanti di 90 libbre rappresentano quasi 1/3 dei casi e la maggior parte dei tumori in questo gruppo si verifica nello scheletro appendicolare (arti). I cani sotto i 30 libbre rappresentano meno del 5% dei casi e in questo gruppo la maggior parte dellosteosarcoma si verifica nello scheletro assiale. Nei gatti, non vi è alcuna associazione con la taglia o la razza e la frequenza dei tumori assiali è quasi la stessa dei tumori scheletrici.

Nei cani, losteosarcoma appendicolare si verifica nella metafisi (nel sito delle placche di crescita) , “vicino al ginocchio e lontano dal gomito”. Occasionalmente, losteosarcoma si verificherà nelle dita. Losteosarcoma assiale può verificarsi in qualsiasi osso al di fuori degli arti (cranio, costole, colonna vertebrale). I tumori extrascheletrici sono rari; negli esseri umani si verificano quasi esclusivamente negli adulti e più spesso nella pelle. Nei cani possono insorgere ovunque, inclusi organi viscerali (fegato, milza, cuore), occhi, ecc.

Eziologia e fattori di rischio dellosteosarcoma

Una componente importante di questa malattia nei cani , e forse nelle persone, sembra essere genetico (cioè ereditabile). Il rischio è definito più accuratamente dalla massa corporea, sebbene esista anche una correlazione diretta con le dimensioni. Nei bambini, losteosarcoma si osserva frequentemente in parenti con mutazioni del gene di suscettibilità al retinoblastoma (RB-1) e questo rischio è impresso paternamente. Nei cani ci sono chiare predisposizioni di razza. Un recente studio di Phillips e colleghi pubblicato su Genomics (Phillips et al., 2007) ha mostrato che la ristretta ereditabilità negli Scottish Deerhounds era 0,69; in altre parole, quasi il 70% della causa è dovuta a tratti ereditari. Lereditabilità ristretta (h2) è la proporzione della variabilità totale dovuta a fattori genetici. Non sorprende che i fattori ereditari rappresentino una significativa componente di rischio nei Deerhound scozzesi; più del 15% dei cani di questa razza muore di osteosarcoma. Il modello più adatto per lereditarietà dei tratti di rischio nei Deerhound scozzesi era un gene principale mendeliano con espressione dominante. Inoltre, Comstock e colleghi (Comstock et al., 2006) hanno riferito al meeting 2006 Genes Dogs and Cancer (Chicago, IL) che ci sono 4 regioni del genoma che sembrano essere associate a un aumentato rischio di osteosarcoma nei Rottweiler, unaltra razza dove il rischio appare maggiore di quello che sarebbe attribuibile alla sola dimensione (incidenza stimata superiore al 12%).

I fattori ambientali che aumentano il rischio di osteosarcoma includono la rapida crescita (quindi il cibo per cuccioli di “taglia grande” ha livelli ridotti di energia disponibile per aumentare il tempo necessario a questi cani per raggiungere la loro piena taglia e il loro potenziale di massa), sesso (il rischio per i maschi è del 20-50% maggiore) e impianti metallici per riparare le fratture. Traumi cronici e fratture microscopiche sono stati proposti come fattori di rischio, ma questo è difficile da dimostrare in modo definitivo. Cera uno studio del gruppo David Waters (Cooley et al., 2002), in cui i dati del sondaggio forniti dai proprietari hanno mostrato un aumento del rischio di sviluppare losteosarcoma nei cani che sono stati sterilizzati o castrati in tenera età. Il rischio relativo stimato da questo studio era fino a 4 volte più alto per i cani sterilizzati prima di un anno di età rispetto ai cani integri. Il gruppo di Glickman ha pubblicato dati simili nel 1998 sulla base dellanalisi dei casi nel Veterinary Medical Database (Ru et al., 1998). Questi studi hanno generato un dibattito e una preoccupazione significativi tra veterinari e proprietari. Tuttavia, i risultati non sono stati riprodotti in modo coerente in altri studi su grandi popolazioni (ad esempio, Phillips et al e Scottish Deerhounds). Sebbene questi risultati possano aver aumentato la riluttanza di alcuni proprietari a sterilizzare o sterilizzare i cani, il possibile aumento di 3 volte del rischio di osteosarcoma nelle femmine dovrebbe essere inserito nel contesto del rischio ridotto di 80-260 volte di cancro mammario mediante sterilizzazione precoce e il possibile aumento di 4 volte del rischio nei maschi dovrebbe essere collocato nel contesto di problemi comportamentali, come aggressività territoriale, roaming, comportamento di marcatura e problemi fisiologici come iperplasia prostatica e tumori testicolari che compaiono più comunemente (o esclusivamente) in maschi intatti cani.

Storia naturale dellosteosarcoma canino

Esistono tre tipi istologici comuni di osteosarcoma: osteoblastico, dove le cellule tumorali producono grandi quantità di osteoide tumorale; condroblastico, dove le cellule tumorali producono cartilagine (condroide) oltre a una certa quantità di tumore osteoide (senza osteoide la diagnosi è condrosarcoma); e fibroblastico, dove le cellule tumorali sono prevalentemente fibroblasti e possono produrre sia collagene che osteoide tumorale. La malattia è altamente metastatica, con diffusione a distanza principalmente ai polmoni e ad altri siti ossei. Losteosarcoma può anche metastatizzare ai linfonodi e agli organi intra-addominali. Il pattern metastatico è simile per cani e esseri umani.

Diagnosi di osteosarcoma canino

La diagnosi si basa su segni clinici, imaging e biopsia. I segni clinici dellosteosarcoma appendicolare vanno da una lieve zoppia con qualche evidenza di dolore a fratture patologiche. I segni dellosteosarcoma assiale ed extrascheletrico dipendono dal sito. Limaging include radiografie di rilievo e può essere integrato da risonanza magnetica (MRI) e / o tomografia computerizzata (TC) e scintigrafia nucleare. Gli studi di imaging dovrebbero includere il sito del tumore primario e siti comuni di metastasi. I segni radiografici di osteosarcoma possono variare da grave lisi a lesioni gravemente sclerotiche (densità aumentata o indurimento) con formazione di nuovo osso. Di solito cè perdita di dettaglio trabecolare (interno) e demarcazione indistinta del tumore, gonfiore dei tessuti molli associato, lisi del confine esterno (corteccia) ed esuberanti reazioni periostali che formano il cosiddetto “triangolo di Codman”. Sebbene questo sia visto comunemente, non è sempre presente e non dovrebbe essere considerato il determinante principale per fare o escludere una diagnosi. Losteosarcoma attraversa raramente lo spazio articolare, ad eccezione di un tipo insolito di osteosarcoma necrotizzante della tibia che si osserva negli Scottish Terrier e in altri cani più piccoli.

La scintigrafia nucleare è molto sensibile, ma non specifica per identificare le lesioni associate allosteosarcoma , poiché verrà identificata qualsiasi regione di attività osteoblastica (crescita o rimodellamento osseo) (ad es. artrite). La scintigrafia nucleare è utile per determinare lentità del coinvolgimento del tumore primario. La citologia mediante agoaspirazione fine è comunemente usata come coadiuvante per confermare una diagnosi radiografica. La citologia da sola generalmente non è sufficiente per fare una diagnosi definitiva, ma la presenza di “cellule flag” con materiale eosinofilo, cellule granulari e dimensioni e forma variabili delle cellule può supportare la diagnosi. La diagnosi definitiva richiede una biopsia, che può essere ottenuta attraverso una biopsia incisionale aperta, una biopsia con trapano o un ago per biopsia del midollo osseo di Jamshidi. Laccuratezza diagnostica è quasi del 100% per biopsie aperte, ~ 95% per trapani e > 90% per biopsie con ago Jamshidi. Le biopsie devono essere ottenute dal centro della lesione e, se viene scelta una procedura di risparmio degli arti, il chirurgo che esegue lintervento deve eseguire la biopsia quando possibile.

Il patologo definirà il tipo di cellula (osteoblastica, condroblastica, fibroblastica, mista), il grado (pleomorfismo, frazione proliferativa, ecc.), e verificherà la presenza del tumore osteoide, che è diagnostico.Altri test di conferma possono includere immunoistochimica, colorazione per osteocalcina, osteonectina e fosfatasi alcalina (ALP).

Stadiazione e prognosi per losteosarcoma canino

La stadiazione utilizza il “TNMG” (tumore, nodo , metastasi, grado). Lo stadio I include tumori di basso grado (G1) senza evidenza di metastasi; lo stadio II include tumori di alto grado (G2) senza metastasi; e lo stadio III include cani con malattia metastatica. Le sottofasi “a” e “b” riflettono rispettivamente le lesioni intramidollari (T1) e la diffusione extramidollare locale (T2). La maggior parte dei cani con osteosarcoma viene diagnosticata nella fase IIb.

Nei bambini, la sede della malattia primaria è prognostica con tumori allestremità distale che portano la prognosi migliore, tumori nel femore distale che portano prognosi intermedia e tumori nella lo scheletro assiale che porta la prognosi peggiore. Nei cani, i tumori della mandibola e della scapola portano la prognosi migliore con una sopravvivenza mediana di ~ 18 mesi, i tumori appendicolari hanno una prognosi intermedia con una sopravvivenza mediana di ~ 11 mesi, i tumori della colonna vertebrale e del cranio portano una prognosi peggiore con una sopravvivenza mediana di ~ 6 mesi e i tumori extrascheletrici portano la prognosi peggiore con una sopravvivenza mediana di ~ 2 mesi.

La dimensione del tumore è prognostica (più grande è il tumore, peggiore è la prognosi), così come letà (cani più giovani fare di peggio). Anche i livelli sierici di ALP sono predittivi. I cani con livelli preoperatori di ALP > 110 U / L hanno una prognosi peggiore rispetto ai cani con ALP

Trattamento dellosteosarcoma canino

Losteosarcoma nei cani è una malattia curabile, ma generalmente non curabile. Anche adesso, la decisione di solito si riduce a “gamba o vita”. Tempi di sopravvivenza di circa 1 anno (o circa il 10% di una vita) sono ottenibili per il 50% dei cani con osteosarcoma trattati utilizzando lattuale standard di cura (~ 50% dei casi) e alcuni cani possono sopravvivere 5-6 anni dopo la diagnosi . Lo standard di cura è la chirurgia (amputazione della chirurgia con risparmio degli arti) con chemioterapia adiuvante. La scelta dei farmaci chemioterapici non sembra avere un grande impatto sulla sopravvivenza, quindi la tossicità prevista, la qualità della vita e il costo tendono a essere fattori trainanti. Attualmente, il farmaco di scelta per la maggior parte dei casi è il carboplatino. La chemioterapia è consigliata solo quando viene rimosso il tumore primario. È inefficace nei casi che non sono candidati chirurgici. È importante notare che questo tumore non risponde bene ad altri trattamenti e qualsiasi cosa diversa dallo standard di cura dovrebbe essere considerata palliativa. Nessun trattamento a base di erbe o “alternativo”, inclusa lartemisina, ha mostrato efficacia in studi clinici controllati.

La chirurgia è il cardine del controllo locale. Nella maggior parte dei casi, fornisce un sollievo immediato dal dolore con un alto livello di funzionalità. Lunica controindicazione è la scarsa solidità strutturale (non le dimensioni). La selezione dei casi e un chirurgo esperto (e un team di recupero) sono importanti. La terapia fisica e la riabilitazione sembrano migliorare la qualità della vita e la soddisfazione sia del paziente che del proprietario. Anche terapie complementari come il massaggio possono essere utili. Le complicanze sono più frequenti con interventi chirurgici che risparmiano gli arti, dove linfezione è levento avverso più comune. Curiosamente, i cani che contraggono infezioni nel sito chirurgico e che rispondono bene alla terapia antimicrobica hanno risultati migliori rispetto ai cani che non contraggono infezioni. È stato postulato che questo sia secondario allattivazione delle risposte immunitarie antitumorali come effetto spettatore della risposta allinfezione.

La radioterapia fornisce il controllo locale ed è palliativa. Luso della radioterapia non offre alcun vantaggio aggiuntivo alla sopravvivenza globale. In generale, non ci sono effetti collaterali e oltre il 70% dei cani trattati mostra miglioramenti, soprattutto per quanto riguarda il dolore. Tuttavia, i cani che non vengono trattati chirurgicamente rimangono ad alto rischio di sviluppare fratture patologiche. Un approccio che utilizza Stereotactic RadioSurgery (STS) è stato recentemente adattato per luso nei cani ed è disponibile presso varie istituzioni negli Stati Uniti (ad esempio, University of Florida, Colorado State University e altri). È troppo presto per determinare il confronto tra questo approccio e la chirurgia convenzionale o la chirurgia salva-arti.

Le metastasi sono comuni e quasi inevitabili. Il trattamento può includere metastasectomia polmonare. Il trattamento delle metastasi è raccomandato solo se il tumore primario rimane in remissione completa e se ci sono solo 1 o 2 noduli rilevabili nei polmoni su tre viste toraciche. I risultati delle scansioni ossee dovrebbero essere negativi. La sopravvivenza mediana dopo metastasectomia polmonare può essere fino a 6 mesi, ma senza procedura la sopravvivenza è solitamente inferiore a 2 mesi.

Sono state testate altre terapie adiuvanti. Limmunoterapia non specifica che utilizza un agente chiamato L-muramil-tripeptide-fosfatidiletanolamina (L-MTP-PE o 3-mifamurtide) come aggiunta allamputazione + cisplatino ha mostrato una sopravvivenza mediana di 14 mesi con il 40% dei cani sopravvissuti a 2 anni (Kurzman et al., 1995).Questo composto viene nuovamente testato come possibile aggiunta allattuale standard di cura e recentemente è stato dimostrato che migliora la sopravvivenza dei bambini con osteosarcoma se combinato con la terapia standard di cura. Finora nessunaltra terapia ha mostrato alcuna promessa, sebbene siano in corso numerosi studi clinici che utilizzano composti che attivano il sistema immunitario (TNF, FasL) o farmaci mirati (Rapamicina). Un esempio di uno di questi studi è stato recentemente pubblicato (Paoloni et al., 2009) e sebbene il miglioramento rispetto allo standard di cura fosse marginale, documenta linfrastruttura disponibile per studiare nuovi approcci per questa malattia.

Futuro della prevenzione, diagnosi e terapia

Il lavoro in corso sostenuto dalla AKC Canine Health Foundation, dal National Institutes of Health e da altre agenzie sta rapidamente svelando fattori di rischio, causalità e potenziali nuovi bersagli per la terapia del cancro alle ossa . I rapporti di due gruppi (Gavin et al del Minnesota (Gavin et al., 2009) e Duval et al del Colorado (Duval et al., 2009)) al 5 ° Genes Dogs and Cancer Meeting nel 2009 (Orlando, FL) hanno mostrato firme basate che potrebbero distinguere i cani in base alla risposta alla terapia o ai risultati di sopravvivenza globale. Un ulteriore perfezionamento di questo lavoro potrebbe portare a test predittivi che consentirebbero ai proprietari di prendere decisioni informate riguardo al trattamento, in base alla probabilità che il loro cane avesse un tumore che probabilmente avrebbe risposto (o meno) alla chirurgia convenzionale più chemioterapia adiuvante. I dati di Gavin sono complementari ai risultati pubblicati da Thomas et al (Thomas et al., 2009) che dimostrano che il background genetico (razza) di un cane influenza non solo il rischio di sviluppare un tumore, ma anche il comportamento del tumore. Anche gli approcci innovativi che utilizzano limmunoterapia basata sui geni e le terapie mirate promettono di migliorare lesito di questa malattia. E infine, il lavoro recentemente pubblicato e quello che sarà presto pubblicato da una collaborazione a lungo termine tra il nostro gruppo e il gruppo Breen, così come altri (Selvarajah et al., 2009) mostrano una notevole somiglianza negli osteosarcomi canini e umani a livello molecolare. Questi dati convalideranno ulteriormente le opportunità di sviluppare nuovi trattamenti che miglioreranno contemporaneamente la salute e il benessere dei nostri cani e dei nostri bambini.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regioni del genoma canino associate allosteosarcoma identificate da uno studio dellassociazione caso-controllo dellintero genoma. Documento presentato a: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Marcatori molecolari di progressione metastatica e resistenza chemioterapica nellosteosarcoma canino. Documento presentato a: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Terapia adiuvante per losteosarcoma nei cani: risultati di studi clinici randomizzati che utilizzano muramil tripeptide e cisplatino incapsulati in liposomi combinati. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Avvio di una nuova infrastruttura preclinica: il consorzio di studi oncologici comparativi ha diretto il targeting terapeutico del TNFalfa al sistema vascolare del cancro. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Fattori di rischio correlati allospite per losteosarcoma canino. Veterinario J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). Il profilo di espressione genica dellosteosarcoma canino rivela geni associati a tempi di sopravvivenza brevi e lunghi. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et al. (2009). Influenza del background genetico sui cariotipi tumorali: evidenza di aberrazioni citogenetiche associate alla razza nellosteosarcoma appendicolare canino. Chromosome Res 17, 365-377.