Norgestimate (Magyar)
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromin, más néven 17β-dezacetilnorgestimát, a norgestimate fő aktív metabolitja.
A norgestimate gyorsan és teljesen átalakult prodrug, főként norelgestromin (17β-dezacetil-norgestimate vagy levonorgestrel 3-oxime), de a levonorgestrel ( 3-keto-17β-deacetylnostgestimate) kisebb mértékben (a beadott dózis 22 ± 6% -a vagy kb. 40–70 µg) és a levonorgestrel-acetát (levonorgestrel 17β-acetate) nagyon kis mennyiségben. Aktív metabolitjain keresztül a norgestimat progesztogén aktivitással rendelkezik, antigonadotrop hatással, nagyon gyenge androgén aktivitással és egyéb fontos hormonális aktivitással nem rendelkezik.
Progesztogén aktivitásSzerkesztés
A norgestimate progesztogén vagy a a progeszteron receptor. A noresztimát és aktív metabolitjainak a progeszteronreceptorhoz viszonyított relatív kötődési affinitása a promegesztonhoz (100%) viszonyítva a norgestimatnál 15%, a norelgestrominnál 10%, a levonorgestrelnél 150% és a levonorgestrel acetátnál 135%. Alacsony koncentrációjuk miatt a norgestimat és a levonorgestrel acetát nem feltételezhetően járulnak hozzá jelentősen a norgestimate biológiai aktivitásához. Ezen túlmenően, bár a levonorgestrel sokkal nagyobb affinitással kötődik a progeszteron receptorhoz, mint a norelgestromin, a levonorgestrel nagy affinitással rendelkezik a nemi hormonkötő globulin (SHBG) iránt (a tesztoszteron 87% -a), ami korlátozhatja aktivitását, míg a norelgestromin nem kötődik az SHBG-nek. A norgestimat ovulációt gátló dózisa 200 µg / nap.
Androgén aktivitásEdit
A progesztogén aktivitása mellett a norgestimate gyenge androgén aktivitással rendelkezik. A gyógyszer azonban kevesebb androgén aktivitást mutat, mint a kapcsolódó 19-nortesztoszteron progesztinek, mint a levonorgesztrel és a noretisteron. A norgestimate és a norelgestromin elhanyagolható affinitással bír az androgén receptorok iránt (a metribolon affinitásának mind a 0% -a), míg a levonorgestrel jelentős affinitással bír az androgén receptorok iránt (a metriboloné 45% -a). Az androgén receptor iránti affinitás hiánya mellett a norgestimat és a norelgestromin gyakorlatilag nincs affinitással az SHBG iránt, és ezért nem szorítják ki a tesztoszteront erről a hordozófehérjéről (bár a levonorgesztrel még mindig nagy affinitással kötődik az SHBG-hez, és ezáltal növelheti a szabad tesztoszteronszintet az SHBG elfoglalása révén). Ennek megfelelően a norgestimat klinikai vizsgálatai minimális androgén mellékhatásokat figyeltek meg a gyógyszerrel kezelt nőknél. Például a klinikai vizsgálatok azt találták, hogy a norgestimate nem gátolja érezhetően az etinilösztradiol által termelt SHBG-szint növekedését. Ez azért érdekes, mert az ösztrogének növelik, az androgének pedig csökkentik az SHBG májtermelését, és kiterjesztik az SHBG keringési szintjét. A dihidrotesztoszteron (DHT)% -a, illetve 1,3% -a, míg a levonorgesztrel és a gestodén megfelelő értéke 22%, illetve 15%. Ezen megállapítások alapján az AR és a PR kötődés aránya 219 a norgestimate és 48 a norelgestromin esetében, míg a progeszteron, a levonorgestrel és a gestodene aránya 93, 11 és 28. Mint ilyen, úgy tűnik, hogy a norgestimát és a norelgestromin androgén hatékonysága sokkal alacsonyabb, mint más 19-nortesztoszteron progesztineknél. A levonorgestrel azonban mind a norgestimate, mind a norelgestromin fontos metabolitja, és bizonyos mértékig növelheti androgén hatékonyságukat.
Ha a norgestimatot etinilösztradiollal kombinálják, amely erősen antiandrogén, csak antiandrogén hatások vannak. összességében és a kombináció alkalmas a hiperandrogenizmus kezelésére.
Egyéb tevékenységekSzerkesztés
A norgestimát és aktív metabolitjai a progeszteron és androgén receptorokon kívül nem kötődnek más szteroid hormon receptorokhoz, ezért nincsenek egyéb célon kívüli hormonális aktivitás. Ez magában foglalja az ösztrogén, glükokortikoid, antimineralokortikoid és neuroszteroid aktivitást. Megállapították azonban, hogy a levonorgestrel bizonyos mértékben in vitro gátolja az 5α-reduktázt és a máj citokróm P450 enzimeket.
PharmacokineticsEdit
A norgestimate gyorsan és szinte teljesen metabolizálódik aktív metabolitjaivá, főleg orális lenyelés esetén a norelgestromin (az elsődleges aktív metabolit) és kisebb mértékben a levonorgestrel. Ennek eredményeként csak a norgestimát nagyon alacsony koncentrációi (70 pg / ml) mutathatók ki a keringésben, és csak orális dózis után körülbelül 6 órán keresztül. A norgestimat orális biohasznosulása nem ismert. Ennek oka a norgestimat gyors és kiterjedt metabolizmusa, ami megnehezíti az általános biohasznosulás meghatározását, és ehhez más módszerekre van szükség, mint a területgörbe alatti terület (AUC).A norelgestromin csúcskoncentrációja (3500 pg / ml) körülbelül 2 órával érhető el a norgestimate beadását követően. Megállapították, hogy a norgestimat és a magas zsírtartalmú étkezés együttes alkalmazása jelentősen csökkenti a norelgestromin csúcsszintjét, bár az élelmiszer nem változtatja meg jelentősen a norelgestromin terület alatti görbe szintjét. A norelgestromin és a levonorgestrel egyensúlyi állapota a norgestimate-kezelés után 21 napon belül eléri. A norelgestromin szintje hozzávetőlegesen kétszer, a levonorgestrel szintjének folyamatos hozzáadása esetén pedig nem lineáris, hozzávetőlegesen 8-szoros. Úgy gondolják, hogy a levonorgesztrel felhalmozódása annak az SHBG iránti nagy affinitásának az eredménye, amely korlátozza biológiai aktivitását. A norelgestromin plazmafehérjéhez való kötődése körülbelül 99% -os, és kötődik albuminhoz, de nem az SHBG-hez. Ezzel szemben a levonorgesztrel körülbelül 98% -ban kötődik a plazmafehérjékhez, és kötődik mind az albuminhoz, mind az SHBG-hez. A norgestimate fő metabolitja a norelgestromin, és a norgestimate-ből dezacetilezés útján képződik a májban és a belekben. A noresztimát kisebb mértékű metabolitja a levonorgesztrel, amely a beadott dózis 20-25% -át (22 ± 6%) vagy körülbelül 40-70 µg norgestimátot teszi ki, és a norgestimate nagyon kisebb metabolitja a levonorgestrel 17β-acetát. Mindkét metabolit a norgelstróminhoz hasonlóan aktív. A norgestimate tipikus orális fogamzásgátló adagja 200-250 ug / nap, 50-60 ug / nap mennyiségű levonorgesztrel állítható elő. Ez hasonló a levonorgesztrel ovulációt gátló dózisához, és arra utal, hogy a norgesztimát jelentős részben specifikusan a levonorgesztrel prodrogjaként működhet. Kialakulásukat követően a norgestimate aktív metabolitjai redukcióval, hidroxilezéssel és levonorgestrel metabolitokká történő konjugációval inaktiválódnak. A norelgestromin terminális felezési ideje 17 és 37 óra, a levonorgestrel 24 és 32 óra között van. A norgestimate metabolitjai a vizeletben 47% -ot, a székletben 37% -ot eliminálnak. A változatlan norgestimat nem észlelhető a vizeletben.