Csontrák kutyákban

Bevezetés

A csontrák elsődleges betegségként fordulhat elő (sejtekből származik) amelyek általában a csonttérben helyezkednek el) vagy metasztatikus betegségként (másutt felmerülő rákos megbetegedésekből terjed). Emberben a legtöbb csont rosszindulatú daganat metasztázis, amely a csonton kívüli daganatokból (mell, prosztata) származik. Az elsődleges csontdaganatok ritkábban fordulnak elő, és az osteosarcoma (a csont képző sejtekből eredő elsődleges csontrák) egy árva betegség, ami azt jelenti, hogy ezeknek a betegségeknek olyan alacsony a előfordulása, hogy egy háziorvostól nem várható, hogy egynél több esetet látna Egy év. Kutyáknál a csontrák elsődleges vagy áttétes betegségként is előfordulhat, de az emberekkel ellentétben az Egyesült Államokban a kutyáknál a csontrák leggyakoribb formája az oszteoszarkóma. Ennek oka valószínűleg különböző tényezők, többek között a nagyobb és óriás fajtájú kutyáknál jelentkező magasabb relatív kockázat a betegség életük során történő kialakulásában (más kutyákhoz és az emberekhez képest), valamint az emlődaganatok alacsony előfordulási gyakorisága nőstény kutyák az Egyesült Államokban a ivartalanítás gyakorlata és a csontba terjedő kutyák egyéb karcinómáinak viszonylag alacsony előfordulási gyakorisága miatt, mint például a prosztata-, tüdő-, vastagbél- és veserák, valamint más gyakori csontrákok, mint pl. myeloma multiplex. A felülvizsgálat további része az osteosarcoma biológiájára és kezelésére összpontosít.

Az osteosarcoma emberekben, kutyákban és macskákban fordul elő. Az embereknél ez túlnyomórészt gyermekbetegség, amelynek csúcspontja ~ 15 éves korban jelentkezik. Felnőtteknél ritkán fordul elő, és az incidencia az életkor előrehaladtával némileg növekszik, a 60 éves kor után egy második kisebb csúcs. Az elsődleges osteosarcoma ritka daganat, évente kevesebb mint 1000 diagnózissal. A betegség demográfiai jellemzői (vagyis a serdülőkori csúcs) miatt azonban onkológiai prioritásnak számít. Az osteosarcoma sokkal gyakoribb kutyáknál, mint embereknél (~ 15-szer). Becslések szerint ~ 10 000 új diagnózist állítanak fel évente, főleg nagy és óriás fajtájú kutyáknál, és macskáknál csak ritkán fordul elő.

Az osteosarcoma a kutyák csonttumorainak körülbelül 85% -át teszi ki. A medián életkor a diagnosztizáláskor ~ 8 év, kis előfordulási csúccsal a fiatal állatokban (3 évnél fiatalabbak). A testtömeg hatásának figyelembevételével azonban az életkor növekedésével a kutyák általános kockázata az elsődleges osteosarcoma kialakulásában nem növekszik. A 90 fontnál nehezebb kutyák az esetek majdnem 1/3-át teszik ki, és a legtöbb daganat ebben a csoportban a vakbélvázban (végtagokban) fordul elő. A 30 font alatti kutyák az esetek kevesebb mint 5% -át teszik ki, és ebben a csoportban a legtöbb osteosarcoma az axiális csontvázban fordul elő. Macskákban nincs összefüggés méretével vagy fajtájával, és az axiális daganatok gyakorisága körülbelül megegyezik a vázdaganatokkal.

Kutyáknál az appendikuláris osteosarcoma fordul elő a metafízisben (a növekedési lemezek helyén). , “a térd közelében és a könyöktől távol”. Esetenként oszteoszarkóma fordul elő a számjegyekben. Az axiális osteosarcoma bármely, a végtagokon kívüli csontban előfordulhat (koponya, borda, gerinc). Az extraskeletalis daganatok ritkák; emberben szinte kizárólag felnőtteknél fordulnak elő, és leggyakrabban a bőrben. Kutyáknál bárhol felmerülhetnek, beleértve a zsigeri szerveket (máj, lép, szív), szemeket stb.

Az osteosarcoma etiológiája és kockázati tényezői

A betegség egyik fő összetevője kutyáknál és valószínűleg az embereknél genetikailag (azaz örökölhetőnek) tűnik. A kockázatot a testtömeg határozza meg a legpontosabban, bár közvetlen összefüggés van a mérettel is. Gyermekeknél az osteosarcoma gyakran előfordul a retinoblasztóma-fogékonyság gén (RB-1) mutációival rendelkező rokonoknál, és ezt a kockázatot apai szempontból is érzékeltetik. A kutyáknál egyértelmű fajtahajlamok vannak. Phillips és munkatársai nemrégiben a Genomics-ban publikált tanulmánya (Phillips et al., 2007) kimutatta, hogy a skót szarvaskutya szűk örökölhetősége 0,69 volt; más szóval, az ok csaknem 70% -a öröklődő tulajdonságoknak köszönhető. A keskeny öröklődés (h2) a genetikai tényezők miatti teljes variabilitás aránya. Nem meglepő, hogy az öröklődő tényezők a skót szarvasvadakban a kockázat jelentős elemét jelentik; Az ebből a fajtából származó kutyák több mint 15% -a hal meg osteosarcomában. A skót Deerhounds kockázati tulajdonságainak öröklődésének legjobban illeszkedő modellje egy domináns expressziójú mendeli fő gén volt. Ezenkívül Comstock és munkatársai (Comstock et al., 2006) a 2006. évi génkutya és ráktalálkozón (Chicago, IL) arról számoltak be, hogy a genomnak 4 olyan régiója van, amelyek a jelek szerint az Osteosarcoma fokozott kockázatával járnak Rottweilerben, egy másik fajtán ahol a kockázat nagyobbnak tűnik, mint ami csak a méretnek tulajdonítható (az incidencia becsült értéke meghaladja a 12% -ot).

Az osteosarcoma kockázatát növelő környezeti tényezők közé tartozik a gyors növekedés (ezért a “nagy fajtájú” kölyökkutya csökkentette a rendelkezésre álló energiát, hogy megnövelje a kutyák teljes méretének és tömeges potenciáljának eléréséhez szükséges időt), nem (a férfiak kockázata 20-50% -kal nagyobb), és a fémes implantátumok a törések rögzítésére. Krónikus traumát és mikroszkópos töréseket javasoltak kockázati tényezőként, de ezt nehéz meggyőzően bizonyítani. Volt egy tanulmány a David Waters csoporttól (Cooley et al., 2002), ahol a tulajdonosok által szolgáltatott felmérési adatok azt mutatták, hogy nő az osteosarcoma kialakulásának kockázata azoknál a kutyáknál, amelyeket korán ivartalanítottak vagy kasztráltak. Az ebben a vizsgálatban becsült relatív kockázat négyszer nagyobb volt az egyéves kor előtt ivartalanított kutyáknál, mint az ép kutyáknál. Glickman csoportja 1998-ban tett közzé hasonló adatokat az esetek elemzése alapján az Állatorvosi Orvosi Adatbázisban (Ru et al., 1998). Ezek a tanulmányok jelentős vitát és aggodalmat váltottak ki az állatorvosok és a tulajdonosok körében. Mindazonáltal az eredményeket más nagy populációs vizsgálatokban (például Phillips és mtsai és skót szarvaskutya) nem reprodukálták következetesen. Noha ezek az eredmények megnövelhették egyes tulajdonosok vonakodását az ivartalan vagy a kutyák számára, a nőknél az oszteoszarkóma kockázatának lehetséges háromszoros növekedését a korai ivartalanítással összefüggésben az emlőrák kockázatának 80–260-szoros csökkentésével kell összefüggésbe hozni, és a férfiaknál a lehetséges négyszeres kockázatnövekedést olyan viselkedési problémákkal kell összefüggésbe hozni, mint például a területi agresszió, a barangolás, a viselkedés jelölése, és olyan fiziológiai problémák, mint a prosztata hiperplázia és a hererák, amelyek gyakrabban (vagy kizárólag) jelentkeznek ép férfiaknál kutyák.

A kutya osteosarcoma természettörténete

Az osteosarcoma három gyakori szövettani típusa van: osteoblastic, ahol a tumorsejtek nagy mennyiségű tumor osteoidot termelnek; kondroblasztika, ahol a tumorsejtek porcot (chondroidot) termelnek a tumor osteoid bizonyos mennyisége mellett (osteoid nélkül a diagnózis chondrosarcoma); és fibroblaszt, ahol a tumorsejtek túlnyomórészt fibroblasztok, és kollagént és tumoros osteoidot egyaránt képesek előállítani. A betegség nagymértékben áttétes, távoli terjedése többnyire a tüdőbe és a csont egyéb területeire terjed. Az osteosarcoma áttétet adhat a nyirokcsomókba és az intraabdominális szervekbe is. A metasztatikus minta kutyáknál és embereknél is hasonló.

A kutya osteosarcoma diagnózisa

A diagnózis klinikai tüneteken, képalkotáson és biopszián alapul. Az appendikuláris osteosarcoma klinikai tünetei az enyhe sántaságtól a fájdalom bizonyos bizonyítékain át a kóros törésekig terjednek. Az axiális és extraskeletalis osteosarcoma jelei helyfüggőek. A képalkotás felmérési röntgenfelvételeket tartalmaz, és kiegészíthető mágneses rezonancia képalkotással (MRI) és / vagy számítógépes tomográfiával (CT) és nukleáris szcintigráfiával. A képalkotó vizsgálatoknak tartalmazniuk kell az elsődleges daganat helyét és a metasztázis gyakori helyeit. Az osteosarcoma radiográfiai jelei a súlyos lízistől a súlyos szklerotikus (fokozott sűrűségű vagy keményedő) elváltozásokig terjedhetnek, új csontképződéssel. Általában a trabekuláris (belső) részletek elvesztése és a tumor elhatárolatlansága, a kapcsolódó lágyrész duzzanata, a külső határ (kéreg) lízise és az úgynevezett “Codman-háromszög” képződő túlburjánzó periostealis reakciók vannak. Bár ez gyakran előfordul, nem mindig van jelen, és nem szabad a diagnózis felállítása vagy kizárása szempontjából meghatározó tényezőnek tekinteni. Az osteosarcoma ritkán lépi át az ízületi teret, kivéve a sípcsont nekrotizáló osteosarcoma szokatlan típusát, amelyet a skót terrierekben és más kisebb kutyákban észlelnek. , mivel az oszteoblasztikus (csontnövekedés vagy átalakítás) aktivitás bármely régióját azonosítani fogják (azaz ízületi gyulladás). A nukleáris szcintigráfia hasznos az elsődleges tumor érintettségének mértékének meghatározásához. A finom tűvel végzett aspirációs citológiát általában kiegészítő eszközként alkalmazzák a radiográfiai diagnózis megerősítésére. A citológia önmagában általában nem elegendő a végleges diagnózis felállításához, de az eozinofil anyaggal rendelkező „zászlósejtek”, szemcsés sejtek, valamint a változó sejtméret és -alak támogathatja a diagnózist. A végleges diagnózis biopsziát igényel, amelyet nyílt metszéses biopsziával, trephine biopsziával vagy Jamshidi csontvelő biopsziás tűvel lehet elérni. A diagnosztikai pontosság majdnem 100% a nyitott biopsziáknál, ~ 95% a trephineknél, és > 90% a jamsidi tűbiopsziáknál. A biopsziákat az elváltozás központjából kell beszerezni, és ha végtag-kímélő eljárást választanak, a műtétet végző sebésznek lehetőség szerint el kell végeznie a biopsziát.

A patológus meghatározza a sejttípust (osteoblast, chondroblastic, fibroblastic, kevert), fokozatot (pleomorphism, proliferatív frakció stb.), és ellenőrzi a tumor osteoid jelenlétét, amely diagnosztikus.További megerősítő tesztek lehetnek az immunhisztokémia, az osteocalcin, az osteonektin és az alkalikus foszfatáz (ALP) festése. , áttét, fokozat) rendszer. Az I. szakasz magában foglalja az alacsony fokú daganatokat (G1), metasztázis jele nélkül; a II. szakasz magában foglalja a metasztázis nélküli magas fokú daganatokat (G2); és a III. szakasz magában foglalja a metasztatikus betegségben szenvedő kutyákat. Az “a” és “b” alszakaszok intramedulláris elváltozásokat (T1), illetve helyi extramedulláris terjedéseket (T2) tükröznek. A legtöbb osteosarcomában szenvedő kutyát a IIb stádiumban diagnosztizálják.

Gyermekeknél az elsődleges betegség helye prognosztikus, a disztális végtagban a legjobb prognózist hordozó daganatokkal, a distalis combcsontban a köztes prognózist hordozó daganatokkal és a a legrosszabb prognózist hordozó axiális csontváz. Kutyáknál az alsó állcsont és a lapocka daganatai mutatják a legjobb prognózist, átlagosan ~ 18 hónapos túléléssel, az apendikuláris daganatok közepes prognózissal, átlagosan ~ 11 hónapos túléléssel, a gerinc és a koponya daganatai rosszabb prognózissal rendelkeznek, a medián túléléssel ~ 6 hónapos, és az extraskeletalis daganatok a legrosszabb prognózist jelentik, átlagosan ~ 2 hónapos túléléssel.

A daganat mérete prognosztikus (minél nagyobb a daganat, a legrosszabb a prognózis), akárcsak az életkor (fiatalabb kutyák) rosszabbul járnak). A szérum ALP szintje szintén prediktív. Azoknál a kutyáknál, akiknél az operáció előtt ALP > 110 U / L rosszabb prognózissal rendelkezik, mint az ALP-vel rendelkező kutyák

A kutya osteosarcoma kezelése

A kutyák osteosarcoma kezelhető, de általában nem gyógyítható betegség. Most is a döntés általában “láb vagy élet” -re vezethető vissza. Körülbelül 1 éves túlélési idő (vagy az élet 10% -a) érhető el az oszteoszarkómában szenvedő kutyák 50% -ánál, amelyet a jelenlegi ellátási standard szerint kezelnek (az esetek ~ 50% -a), és egyes kutyák a diagnózis felállítása után 5-6 évig is életben maradhatnak . Az ellátás színvonala a műtét (végtag-kímélő műtét amputációja) adjuváns kemoterápiával. Úgy tűnik, hogy a kemoterápiás gyógyszerek megválasztása nincs nagy hatással a túlélésre, ezért a várható toxicitás, az életminőség és a költségek általában hajtó tényezők. Jelenleg a legtöbb esetben a választott gyógyszer a karboplatin. A kemoterápiát csak az elsődleges daganat eltávolításakor javasoljuk. Nem hatékony olyan esetekben, amelyek nem műtéti jelöltek. Fontos megjegyezni, hogy ez a daganat nem reagál jól más kezelésekre, és a normál ellátáson kívül bármi mást palliatívnak kell tekinteni. A kontrollált klinikai vizsgálatokban egyetlen gyógynövényes vagy “alternatív” kezelés sem mutatta be a hatékonyságot, beleértve az Artemisin-t sem.

A műtét a helyi irányítás alappillére. A legtöbb esetben azonnali fájdalomcsillapítást nyújt magas szintű funkcióval. Az egyetlen ellenjavallat a gyenge szerkezeti szilárdság (nem méret). Fontos az esetválasztás és a tapasztalt sebész (és a helyreállítási csapat). Úgy tűnik, hogy a fizikoterápia és a rehabilitáció javítja az életminőséget, valamint a betegek és a tulajdonosok elégedettségét. A kiegészítő terápiák, például a masszázs is hasznos lehet. A szövődmények gyakoribbak a végtag-kímélő műtéteknél, ahol a fertőzés a leggyakoribb nemkívánatos esemény. Érdekesség, hogy azok a kutyák, amelyek fertőzéseket kapnak a műtéti helyen, és amelyek jól reagálnak az antimikrobiális terápiára, jobb eredményekkel rendelkeznek, mint azok a kutyák, amelyek nem kapnak fertőzéseket. Ezt feltételezik, hogy másodlagos a daganatellenes immunválasz aktiválódása szempontjából, mint a fertőzésre adott válasz mellékhatása.

A sugárkezelés helyi kontrollt biztosít és palliatív. A sugárterápia alkalmazása nem jelent további előnyt az általános túlélés szempontjából. Általában nincsenek mellékhatások, és a kezelt kutyák több mint 70% -a javulást mutat, különösen a fájdalom tekintetében. Azonban a műtéttel nem kezelt kutyák továbbra is nagyon kockázatosak a kóros törések kialakulásában. A Stereotactic RadioSurgery (STS) módszerét a közelmúltban adaptálták kutyák számára történő felhasználásra, és az Egyesült Államok különböző intézményeiben (például a Floridai Egyetemen, a Colorado Állami Egyetemen és másokban) elérhető. Túl korai meghatározni, hogy ez a megközelítés hogyan viszonyul a hagyományos műtéthez vagy a végtag-kímélő műtéthez.

A metasztázis gyakori és szinte elkerülhetetlen. A kezelés magában foglalhatja a pulmonalis metastasectomiát. Metasztázisos kezelés csak akkor ajánlott, ha az elsődleges daganat teljes remisszióban marad, és ha három mellkasi nézetnél csak 1 vagy 2 csomó mutatható ki a tüdőben. A csontvizsgálatok eredményeinek negatívnak kell lenniük. A pulmonalis metastasectomia utáni medián túlélés akár 6 hónap is lehet, de eljárás nélkül a túlélés általában kevesebb, mint 2 hónap.

Más adjuváns terápiákat is teszteltek. Az L-muramil-tripeptid-foszfatidil-etanol-amin (L-MTP-PE vagy 3-mifamurtid) nevű szerrel végzett nemspecifikus immunterápia amputáció + ciszplatin kiegészítéseként 14 hónapos medián túlélést mutatott, a kutyák 40% -a 2 évet élt túl (Kurzman és mtsai., 1995).Ezt a vegyületet ismét tesztelik, mint lehetséges kiegészítést a jelenlegi ellátási standardhoz, és a közelmúltban kimutatták, hogy javítja a túlélést az oszteoszarkómában szenvedő gyermekeknél, ha a szokásos gondozási terápiával kombinálják. Egyelőre egyetlen más terápia sem mutatott ígéretet, bár számos folyamatban lévő klinikai vizsgálat folyik olyan vegyületek alkalmazásával, amelyek aktiválják az immunrendszert (TNF, FasL) vagy a célzott gyógyszereket (Rapamicin). A közelmúltban publikáltak egy ilyen vizsgálati példát (Paoloni et al., 2009), és bár az ellátás színvonalának javulása elenyésző volt, dokumentálja a rendelkezésre álló infrastruktúrát a betegség új megközelítésének kivizsgálására.

A megelőzés, a diagnózis és a terápia jövője

Az AKC Canine Health Foundation, az Országos Egészségügyi Intézetek és más ügynökségek által támogatott folyamatban lévő munka gyorsan feltárja a csontrák terápiájának kockázati tényezőket, okozati összefüggéseit és lehetséges új célkitűzéseit. . Két csoport (Gavin és munkatársai Minnesotából (Gavin és mtsai, 2009) és Duval és mtsai Coloradoból (Duval és mtsai, 2009)) jelentései a 2009. évi 5. génkutya és ráktalálkozón (Orlando, FL) mutatták a gént -alapú aláírások, amelyek megkülönböztethetik a kutyákat a terápiára adott válasz vagy az általános túlélési eredmények alapján. E munka további finomítása olyan prediktív tesztekhez vezethet, amelyek lehetővé teszik a tulajdonosok számára, hogy képzett döntéseket hozzanak a kezeléssel kapcsolatban, annak valószínűsége alapján, hogy kutyájuknak olyan daganata volt, amely valószínűleg (vagy nem) reagál a hagyományos műtétre és az adjuváns kemoterápiára. A Gavin adatai kiegészítik Thomas és mtsai (Thomas és mtsai, 2009) közzétett eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy a kutya genetikai háttere (fajtája) nemcsak a daganat kialakulásának kockázatát, hanem a daganat viselkedését is befolyásolja. A génalapú immunterápiát és a célzott terápiákat alkalmazó innovatív megközelítések szintén ígéretet mutatnak a betegség kimenetelének javítására. Végül, a közelmúltban megjelent, valamint a hamarosan megjelenő munkánk a csoportunk és a Breen csoport, valamint mások hosszú távú együttműködéséből (Selvarajah et al., 2009) figyelemre méltó hasonlóságot mutat a kutya és az emberi osteosarcomákban. molekuláris szinten. Ezek az adatok tovább igazolják az új kezelések kifejlesztésének lehetőségeit, amelyek egyidejűleg javítják kutyáink és gyermekeink egészségét és jólétét.

Comstock, K.E. et al. (2006). Az Osteosarcoma-hoz társított kutya-genom régiói, amelyeket egy teljes genom-eset-ellenőrzési társulási tanulmány azonosított. Cikk: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). A metasztatikus progresszió és a kemoterápiás rezisztencia molekuláris markerei kutya osteosarcomában. Cikk: Genes Dogs & Cancer: Ötödik Nemzetközi Kutya Rákkonferencia (Orlando, FL, Nemzetközi Állat-egészségügyi Információs Szolgálat).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuváns terápia osteosarcoma esetén kutyákon: randomizált klinikai vizsgálatok eredményei kombinált liposzómával kapszulázott muramil-tripeptid és ciszplatin alkalmazásával. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Újszerű preklinikai infrastruktúra elindítása: összehasonlító onkológiai vizsgálatokkal konzorcium irányította a TNFalpha terápiás célzását a rák érrendszerébe. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. és mtsai. (1998). A kutya osteosarcoma gazdaszervezethez kapcsolódó kockázati tényezői. Vet J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). A kutya osteosarcoma génexpressziós profilozása rövid és hosszú túlélési időkhöz kapcsolódó géneket tár fel. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. és mtsai. (2009). A genetikai háttér hatása a tumor kariotípusaira: bizonyíték a fajtával összefüggő citogenetikai aberrációkra kutya appendikuláris osteosarcomában. Res 17. kromoszóma, 365-377.