Cardura (Magyar)
KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
Jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH)
A jóindulatú prosztata hiperpláziával (BPH) járó tünetek, mint például a vizelet gyakorisága, nocturia, gyenge áramlás, tétovázás és hiányos ürítés két összetevőhöz kapcsolódnak, anatómiai (statikus) és funkcionális (dinamikus) . A statikus komponens a prosztata méretének növekedésével függ össze, amelyet részben a simaizomsejtek szaporodása okoz a prosztata stromában. A BPH tüneteinek súlyossága és a húgycső elzáródásának mértéke azonban nem korrelál jól a prosztata méretével. A BPH dinamikus komponense a simaizom tónusának növekedésével jár a prosztata és a hólyag nyakában. A tónus mértékét ezen a területen az alfa1 adrenoreceptor közvetíti, amely nagy sűrűséggel van jelen a prosztata stromában, a prosztata kapszulában és a hólyag nyakában. Az alfa1 receptor blokkolása csökkenti a húgycső rezisztenciáját, enyhítheti az obstrukciót és a BPH tüneteit, és javíthatja a vizelet áramlását. receptorok. Normál humán személyeknél végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a doxazosin kompetitíven ellentétes a fenilefrin (analpha1 agonista) nyomáshatásával és a noradrenalin szisztolés nyomást gyakorló hatásával. A doxazozin és a prazozin hasonló képességekkel rendelkeznek a fenilefrin antagonizálásában. A CARDURA vérnyomáscsökkentő hatása a szisztémás érrendszeri rezisztencia csökkenéséből adódik. A doxazosin kiindulási vegyület felelős elsősorban a vérnyomáscsökkentő aktivitásért. A doxazozin ismert aktív és inaktív metabolitjainak (2-piperazinil-, 6 “-és 7″ -hidroxi- és 6- és 7-O-dezmetil-vegyületek) alacsony plazmakoncentrációja az alapgyógyszerrel összehasonlítva azt jelzi, hogy még a legerősebb vegyület (6 ” -hidroxi) emberben a doxazosin vérnyomáscsökkentő hatása valószínűleg kicsi. A 6 “-7” -hidroxi-metabolitok in vitro 5 μM koncentrációban mutattak ki antioxidáns tulajdonságokat.
Farmakodinamika
Jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH)
A tüneti BPH-val rendelkező CARDURA top betegek beadása statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a vizelet maximális áramlási sebességében.
Hatás jóindulatú prosztata hiperpláziában (BPH) szenvedő normotenzív betegeknél
Bár az alfa1 adrenoreceptorok blokádja a vérnyomást is csökkenti a hipertóniás betegeknél, akiknek megnövekedett a perifériás érrendszeri ellenállása, a normális állapotú, BPH-ban szenvedő férfiak CARDURA-kezelése nem eredményezett klinikailag jelentős vérnyomáscsökkentő hatást (Tabl e 4). A normotenzív betegek aránya, akiknél ülő szisztolés vérnyomás kevesebb, mint 90 Hgmm és / vagy diasztolés vérnyomás kevesebb, mint 60 Hgmm, a napi egyszeri 1–8 mg CARDURA-kezelés során 6,7% volt doxazosinnal, és lényegesen nem különbözött (statisztikailag) a placebótól (5%).
Magas vérnyomás
A CARDURA beadása a szisztémás vaszkuláris ellenállás csökkenését eredményezi. Hipertóniában szenvedő betegeknél a szívteljesítmény kismértékű változása van. A maximális vérnyomáscsökkenés általában 2–6 órával az adagolás után következik be, és a szívsebesség kismértékű növekedésével jár. Mint más alfa-1-adrenerg blokkolók, a doxazozin agresszív hatással van a vérnyomásra és a pulzusra álló helyzetben.
Farmakokinetika
Felszívódás
terápiás dózisok, a CARDURA plazma csúcskoncentrációja körülbelül 2-3 órán belül jelentkezik. A biohasznosulás körülbelül 65%, tükrözve a doxazozin májban történő első passzos metabolizmusát. Az ételek hatását a CARDURA farmakokinetikájára tizenkét hipertóniás alanyon végzett crossover vizsgálatban vizsgálták. A CARDURA étellel együtt történő beadása esetén a plazma átlagos maximális koncentrációja (Cmax) 18% -kal, a koncentráció-idő görbe alatti területen (AUC) 12% -kal csökkent. E különbségek egyike sem klinikailag szignifikáns.
Egy 24 normotenzív alanyon végzett crossover vizsgálatban a doxazosin farmakokinetikája és biztonságossága hasonlónak bizonyult a reggeli és az esti adagolási renddel. A reggeli adagolás utáni AUC azonban 11% -kal alacsonyabb volt, mint az esti adagolás után, és az adagolás utáni maximális koncentrációig eltelt idő lényegesen később következett be, mint a reggeli adagolás után (5,6 óra 3,5 óra).
Eloszlás
A terápiás dózisokkal elért plazmakoncentrációknál a keringő gyógyszer körülbelül 98% -a kötődik a plazmafehérjékhez.
Metabolizmus
A CARDURA nagymértékben metabolizálódik a májban, főleg a kinazolinmag O-demetilezésével vagy a benzodioxán rész hidroxilezésével. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az elsődleges útvonal foreliminációja a CYP 3A4-en keresztül történik; azonban a CYP 2D6 és a CYP 2C9 metabolikus utak kisebb mértékben érintettek.Noha a doxazozin számos aktív metabolitját azonosították, ezeknek a metabolitoknak a farmakokinetikáját nem jellemezték.
Kiválasztás
A doxazosin plazma eliminációja kétfázisú, az aterminális eliminációs felezési idő körülbelül 22 óra. . Stabil állapotú vizsgálatok hipertóniás betegeknél, akik napi egyszeri 2-16 mg doxazozin-dózist kaptak, lineáris kinetikát és dózisarányt mutattak. Két vizsgálatban naponta egyszer 2 mg orálisan történő beadása után az átlagos akkumulációs arány (egyensúlyi állapot AUC és az első dózis AUC értéke) 1,2 és 1,7 volt. Az enterohepatikus újrafeldolgozást a doxazozin plazmakoncentrációjának másodlagos csúcsosítása javasolja.
Egy olyan vizsgálatban, amelyben két alanyot 2 mg orálisan és 1 mg intravénásan radioaktívan jelzett doxazosint adtak be két alkalommal, az adag kb. A dózis 9% -át a vizeletben találták. Átlagosan a dózisnak csak 4,8% -a ürült egyenként megváltozott gyógyszerrel a székletben, és a teljes teurin radioaktivitásnak csak a nyomát tulajdonították a változatlan gyógyszernek.
Specifikus populációk
Geriatriás
A CARDURA farmakokinetikája fiatal (< 65 év) és idős (≥ 65 év) betegeknél hasonló volt a plazma felezési ideje és az orális clearance szempontjából.
Vesekárosodás
Farmakokinetikai vizsgálatok idős betegeknél és vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem mutattak szignifikáns változást a normál vesefunkciójú fiatalabb betegekéhez képest.
Májkárosodás
Cirrhosisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A osztály) egyetlen 2 mg-os adag beadása 40% -kal növelte a doxazozin expozíciót. Mérsékelt (Child-Pugh B osztály) vagy súlyos (Child-Pugh C osztály) májkárosodás hatása a doxazozin farmakokinetikájáról nem ismert.
Gyógyszerkölcsönhatások
A gyógyszerek hatásairól csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. ismert módon befolyásolja a doxazozin (pl. cimetidin) máj metabolizmusát.
Cimetidin: Egészséges önkéntesekben egyszeri 1 mg doxazozin adag beadása a négy napos orális cimetidin (400 mg kétszer kétszer) 1. napján. napi) 10% -kal növelte a doxazosin átlagos AUC-értékét, és a doxazosin átlagos Cmax és átlagos felezési idejének enyhe, de nem szignifikáns növekedését.
Az emberi plazmában végzett in vitro adatok azt mutatják, hogy a CARDURA nem befolyásolja a fehérjét digoxin, warfarin, fenitoin vagy indometacin kötődése.
Állat-toxikológia és farmakológia
A hosszú távú (6-12 hónapos) vizsgálatok során a miokardiális nekrózis vagy a fibrózis fokozott előfordulását figyelték meg patkányok és egerek (a humán AUC expozíció nyolcszorosa patkányokban és némileg egyenértékű az emberi Cmax expozícióval egerekben). Alacsonyabb dózisoknál nem találtak eredményeket. Kutyáknál 12 hónapos orális adagolást követően nem figyeltek meg kardiotoxicitást olyan dózisokban, amelyek a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a Cmax-expozíció 14-szeresének eredményezték a 12 mg / nap terápiás dózist kapó embereknél, vagy a Wistar patkányoknál a Cmax-expozíció 15-szörösének az emberi Cmax-expozíciónál. Nincs bizonyíték arra, hogy hasonló elváltozások fordulnának elő embereknél.
Klinikai vizsgálatok
Jóindulatú prosztata hiperplázia (BPH)
A CARDURA hatékonyságát több mint 900 betegben értékelték alaposan. BPH-val kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. A CARDURA kezelés jobb volt a placebónál a betegek tüneteinek és a vizelet áramlási sebességének javításában. Jelentős enyhülést észleltek a CARDURA-val már egy héttel a kezelési rend szerint, a CARDURA-val kezelt betegeknél (N = 173) a maximális áramlási sebesség 0,8-as növekedése szignifikánsan (p < 0,01) növekedett. ml / sec, összehasonlítva a 0,5 ml / sec csökkenéssel a placebo csoportban (N = 41). Hosszú távú vizsgálatokban a javulás 2 évig fennmaradt. A betegek 66-71% -ánál a tünetek és a maximális vizeletáramlás sebessége is javult a kiindulási érték felett.
Három, 14-16 hetes, placebo-kontrollos vizsgálatban obstruktív tünetek (tétovázás, intermittencia, csöpögés, A gyenge vizeletáramot, a hólyag hiányos kiürülését) és a BPH irritatív tüneteit (nocturia, nappali gyakoriság, sürgősség, égés) minden látogatás alkalmával értékelték járóbeteg által értékelt tüneti kérdőíveken. A tünetek zavarosságát módosított Boyarsky kérdőívvel mérték. módosított Boyarsky-kérdőív vagy AUA-alapú kérdőív segítségével értékelték. Az uroflometrikus értékeléseket a CARDURA plazmakoncentrációjának csúcsidőszakában (2-6 órával az adagolás után) és / vagy minimális (24 órával a beadás után) plazmakoncentrációjának elvégzésére végezték.
A három, placebo-kontrollos vizsgálat eredményei (N = 609) szignifikáns hatékonyságot mutattak 4 mg és 8 mg doxazozinnal a 3. táblázatban összegezve. Mindhárom vizsgálatban a CARDURA statisztikailag szignifikáns az obstruktív és irritatív tünetek enyhítése a placebóval összehasonlítva. A CARDURA-val az 1. és a 2. vizsgálatban statisztikailag szignifikáns, 2,3–3,3 ml / mp-es javulást tapasztaltunk a maximális áramlási sebességben, szemben a 0,1–0,7 ml / mp-os placebóval.
3. táblázat
Egy fix dózisú vizsgálatban (2. vizsgálat) a CARDURA-terápia (4-8 mg, naponta egyszer) jelentős és tartós javulást eredményezett a vizelet áramlásának maximális sebességében 2,3–3,3 ml / sec (3. táblázat), összehasonlítva a placebóval (0,1 ml / sec). Ebben a tanulmányban az egyetlen olyan vizsgálat, amelyben hetente értékeltek, a CARDURA-val szignifikáns javulást mutatott egy hét után. A betegek aránya, akiknél a maximális áramlási sebesség javulás ≥ 3 ml / sec volt, szignifikánsan nagyobb volt a CARDURA-val (34–42%), mint a placebo (13–17%). Jelentősen nagyobb javulás volt az alsoseen átlagos áramlási sebessége a CARDURA-val (1,6 ml / sec), mint a placebo-val (0,2 ml / sec). Az 1. vizsgálat tüneteinek enyhülését és időbeli lefolyását, valamint a megnövekedett vizeletáramlást az 1. ábra szemlélteti.
1. ábra: 1. vizsgálat
magas vérnyomás
a placebóval kontrollált magas vérnyomás-vizsgálatok összesített elemzése körülbelül 300 hipertóniás beteg per kezelési csoportjával, a doxazozinnal, napi egyszeri 1-16 mg dózisban, 24 órán belül körülbelül 10/8 Hgmm-rel csökkentette a vérnyomást a placebóhoz képest álló helyzetben / 5 Hgmm fekvő helyzetben. A csúcs vérnyomáshatások (1–6 óra) körülbelül 50–75% -kal voltak nagyobbak (vagyis a minimális értékek a csúcshatásnak kb. 55–70% -át tették ki), a szisztolés nyomásnál pedig a legnagyobb csúcs-mélység különbségek voltak megfigyelhetők. Nem volt nyilvánvaló különbség a kaukázusi és feketék, illetve a 65 év feletti és annál fiatalabb betegek vérnyomás-válaszában. Ugyanebben a betegcsoportban a CARDURA-val kezelt betegek átlagosan 0,6 kg-ot hoztak, szemben a placebo-betegek átlagosan 0,1 kg-os fogyásával.
4. TÁBLÁZAT: A vérnyomás átlagos változásai a kiindulási értéktől a végső hatékonysági fázis átlagáig normotenzíveknél (diasztolés vérnyomás < 90 Hgmm) két-kettős-vak, placebóval kontrollált USA-ban 1–8 mg CARDURA-val végzett vizsgálatok napi rendszerességgel.