Az escitalopram hatékonysága a citaloprammal összehasonlítva: metaanalízis

Kivonat

Jelen áttekintés célja az volt, hogy felmérjék a relatív antidepresszáns hatásának klinikai jelentőségét. escitalopram és citalopram metaanalízissel. Súlyos depressziós rendellenességben (MDD) végzett vizsgálatokat azonosítottak mind az escitalopram, mind a citalopram kezeléssel foglalkozó karokkal. A felnőtt betegeknek meg kellett felelniük az MDD DSM-IV kritériumainak. Az elsődleges eredménymérő a kezelés különbsége volt a Montgomery – Asberg Depressziós Értékelés Skála (MADRS) összesített pontszáma a 8. héten (vagy az utolsó értékelés, ha < 8 hét). A másodlagos eredménymérések a válasz (~ 50% -os javulás a kiindulási értékhez képest) és a remisszió (MADRS ⩽12) voltak. A szakirodalomban és a weboldalakon végzett kutatás során nyolc randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCT) és onr naturalisztikai vizsgálatot találtak, összesen 2009 beteggel (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Az eszcitalopram a kezelés általános hatásában szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a citalopram, becsült átlagos kezelési különbség 1,7 pont volt a 8. héten (vagy utolsó értékelés esetén, ha < 8 hét) a MADRS-en (95% CI 0,8–2,6, p = 0,0002) (hat RCT használta a MADRS-t), valamint a válaszadók arányában (8,3 százalékpont, 95% CI 4,4–12,3) (nyolc RCT) és az átutalási arányban (17,6 százalékpont, 95% CI 12,1– 23.1) elemzések (négy RCT esetén jelentve), amelyek megfelelnek a kezeléshez szükséges szám (NNT) értékének: 11,9 (p < 0,0001) a válaszra és 5,7 (p < 0,0001) remisszióra. A teljes esélyarány 1,44 (p < 0,0003) volt a válaszra, és 1,86 (p < 0,0001) volt a remisszióra, az escitalopram javára. Ebben a metaanalízisben az escitalopram statisztikailag szignifikánsan magasabb hatékonysága klinikai szempontból relevánsnak bizonyult.

Bevezetés

Az eszcitaloprámnak számos más vizsgálatban és metaanalízis-sorozatban a masszív depressziós rendellenesség (MDD) kezelésében a többi antidepresszánssal szembeni hatékonyságát magasabbnak találták. Az escitalopramról kimutatták, hogy egy prospektív kettős-vak vizsgálatban és randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) metaanalízisében összehasonlítja az escitalopramot a gyakran felírt antidepresszánsokkal (Boulenger et al. 2006; Kasper és mtsai.2009). al., 2006, 2009). Az escitalopram fölénye még egyértelműbb a súlyos depresszióban, amint azt egyedi tanulmányok mutatják, amelyekben összehasonlították a citaloprammal (az eszcitalopram és az R-enantiomer racém keverékével), a paroxetinnel és a venlafaxinnal (Boulenger et al 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al., 2005), és számos metaanalízisben látható (Auquier et al. 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy és mtsai 2006, 2009; Lepola és mtsai 2004; Llorca és mtsai 2005). Moore és munkatársai tanulmánya. (2005) arra tervezték, hogy prospektív módon tesztelje a 20 mg escitalopram és a 40 mg citalopram közötti lehetséges különbséget súlyos depresszióban szenvedő betegeknél, és a megfigyelt 2,1 különbség szignifikáns és klinikailag releváns volt. Nagyon súlyos depresszióban szenvedő betegeknél még markánsabb a kezelés hatása. Jevtusenko és munkatársai tanulmányában. (2007) súlyos depresszióban (MADRS ⩾30, kivéve 12 beteget) a 3,5 mg különbség a 10 mg escitalopram és a 20 mg citalopram között 3,99-re nő nagyon súlyos depresszióban (MADRS ⩾35). Az escitalopram és a citalopram fölényét az antidepresszánsok között szignifikáns különbséget mutató vizsgálatok összefüggésében kell vizsgálni. Csak három antidepresszáns (klomipramin, venlafaxin, escitalopram) esetében találtak két vagy több olyan vizsgálatot, amelyek tisztességes összehasonlítás feltételei mellett fölényt mutattak egy standard antidepresszánssal szemben (Montgomery és mtsai. 2007).

Ez a vizsgált metaanalízis megjelent az escitaloprammal és a citaloprammal kezelt karokkal végzett, nyilvánosan hozzáférhető weboldalakon elérhető adatok és adatok MDD-ben szenvedő betegeknél az escitalopram potenciális felsőbbrendűségének értékelése és klinikailag releváns különbség szempontjából.

Módszerek

Tanulmány-azonosítás

Többféle számítógépes keresést folytattak a Medline (1966–2009. Június), az EMBASE (1998–2009) és a Cochrane Collaboration (1980–2009. Június) segítségével. Meghatározták a kulcsszavakat, beleértve az eszcitalopramot és a citalopramot (depresszió vagy súlyos depressziós rendellenesség vagy súlyos depressziós epizód). Bármely nyelven további tanulmányokat kerestek a visszakeresett cikkek referencia listáiban. A publikálatlan kísérleteket a Controlled Trials adatbázisban, a www.lundbecktrials.com, a www.forestclinicaltrials.com és az Országos Egészségügyi Intézet tudományos projektek információinak számítógépes visszakeresése (CRISP) szolgáltatásán (1972–2005) keresztül azonosították.Ezenkívül a következő klinikai vizsgálatok regisztrációs helyeit keresték meg: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials és www.controlled-trial .com.

Adatok kinyerése

A legtöbb vizsgálatban a folyamatos változók a teljes elemzési készleten (FAS) alapultak, amely olyan betegeket tartalmazott, akiket randomizáltak a kezelésre, és legalább egy dózisú vizsgálati gyógyszert, és legalább egy érvényes hatástanulmányt készítettek a kiindulás után. A kezelésre szánt szándék (ITT) készlet elemzését is elvégezték, amely magában foglalta az összes olyan beteget, aki legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kapott.

Folyamatos minősítési skála eredményei

Mind a tanulmányok megfelelő eszközökről szolgáltattak információkat, néha csak grafikonokban, vagy meghatározott időpontokban, vagy változtak a kiindulási ponthoz képest meghatározott időpontokban / végpontokban és csoportmintánként. A legtöbb tanulmány információt szolgáltatott a standard eltérésekről (s.d.) vagy az átlag standard hibáiról (s.t.), akár közvetlenül, akár a kiindulási értéktől (s.e.d.) számított átlagos változások közötti különbségekről a különböző kezelési ágakban. Ez utóbbi esetben az összehasonlított csoportok közötti egyenlő eltéréseket feltételezve az s.d. az alábbi egyenletből becsülték:

ahol n1 és n2 az 1. és a 2., illetve.

Ha ilyen változékonysági mérőszámok nem voltak jelen, akkor azokat vagy a pontos p értékekből, vagy a p értékekből kell kiszámítani, kellően szűk határokkal (pl. 0,01 < p < 0,05 vagy p < 0,001) két csoportot összehasonlító tesztekből. Ez utóbbi esetben a p-érték intervallum felső határát használtuk a variabilitási becslések beszámításához. Mivel a két összehasonlított csoport közötti különbséget csoportonkénti mintanagysággal együtt szolgáltattuk, és feltételezve, hogy az összehasonlított csoportok között egyenlő eltérések vannak, az s.d. kiszámítható a p érték invertálásával a megfelelő inverz t eloszlással.

Egy tanulmány egy egyoldalú 95% -os konfidencia intervallum (CI) hosszát jelölte meg, és ezt egyenlővé tette z0,95 · sed = 1,645 értékkel. · Sed, az egyes változások felét becsültük a kiindulási értékhez képest (a csoportok közötti egyenlő eltéréseket feltételezve). A normál törékeny használata magasabb becsült s.d. mint egy megfelelő t érték, amelynek szabadsági fokai megegyeznek a két csoport “mintanagyság mínusz 2” összegével.

Bizonyos vizsgálatok esetében nem adták meg a megfelelő variabilitási becsléseket vagy ésszerűen pontos p értékeket, mert ezek a vizsgálatok egyszerűen p > 0,05 értéket jelentett, vagy hogy az összehasonlítás nem szignifikáns (ami ugyanaz). Ezekhez a vizsgálatokhoz az sds-t imputálva feltételezzük, hogy p = 0,25, és a fenti inverziós módszert alkalmaztuk ez a p érték. Ez a módszer nagyobb SD-ket eredményezett, mint amelyek grafikonok alapján becsülhetők (amelyek figyelemre méltóan állandóak), ezért hajlamosak a nullhipotézisre gyengített becsléseket produkálni.

Szám vagy relatív gyakorisági eredmények (válasz és remisszió)

Az ezt az eredményt jelentő összes vizsgálatban a válaszadót bináris eredményként definiálták, amely bas50% -os változást jelent a kiindulási értékhez képest. A MADRS alapján történő remissziót MADRS-pontszámként határozták meg ⩽12 , míg a HAMD17 esetében ez a7 pontot ért el Ezen eredmények bármelyikének sorrendje szerint egyes becslések (logisztikai regressziós elemzésekből származó jóslatok) kezelési csoportonként, míg mások nyers (azaz nyers) jelentésről számoltak be. kiigazítatlan) becslések, például a „107/157”. Az első esetben a korrigált becsléseket átalakítottuk olyan betegek számára, akik például remisszióban voltak, megszorozva a becsült előrejelzéseket a kezelésenkénti FAS minta méretével. Ez utóbbi esetben a „nyers” számokat használták. Ezért a válasz és a remisszió metaadatai korrigált és kiigazítatlan adatokból állnak. A vizsgálatokból kivontuk azoknak a betegeknek a számát, akik reagáltak vagy remisszióban voltak, valamint az oldalkísérleti minták méretét. A mellékkezelés ITT mintaméreteit használták nevezőként a válaszadók és az átutalók elemzésében, így a FAS-ból kizárt betegeket nem válaszolókként és / vagy nem átutalókként kezelték.

Előzetes adatkezelés

Folyamatos minősítési skála eredmények (MADRS és HAMD17)

Minden vizsgálat esetében a kiindulási értéktől a 8. hétig tartó átlagos változás közötti különbség (vagy a vizsgálatok utolsó értékelése < 8 hét) az escitalopram és a citalopram között becsülték meg a megfelelő szórásukkal / sem Egynél több escitalopram vagy citalopram dózissal végzett vizsgálatokhoz (Burke és mtsai, 2002, Yevtushenko és mtsai 2007) csak a megfelelő dózisokat használták (azaz 10 mg / dc escitalopram vs. 20 mg / dcitalopram, vagy 20 mg / nap escitalopram és 40 mg / nap citalopram). A meta-analízishez az alapváltozathoz viszonyított átlagos változás és a hozzá tartozó különbség különbsége jelentette az egyes vizsgálatok eredményét.

Válaszolók és átutalók

Az egyes vizsgálatok válaszadóinak és átutalóinak arányát napló-szorzó arányokká és a kapcsolódó standard hibákká alakították át. A log esélyek aránya és a kapcsolódó s.e. volt a meta-elemzés melletti tanulmányi inputja.

A kezeléshez szükséges szám (NNT)

Az NNT az inverz a válaszadó (vagy az átadó) valószínűségei közötti különbségnek. két kezelés. Feltételeztük, hogy az egyes kezelések válaszadójának (vagy átadójának) valószínűsége normálisan oszlik meg, az átlag a becsült remisszió (vagy válasz) valószínűség és a standard hiba négyzetgyöke, ahol p az egyes válaszadók (vagy átutalók) valószínűsége. kezelés. Ezekkel a feltételezésekkel az alábbiakban ismertetett statisztikai mechanizmusok mindegyike vonatkozik a válaszadó (vagy az átadó) valószínűségének különbségére a kezelések között. Miután elvégeztük a válaszadók (vagy remitterek) valószínűségei közötti különbségek metaanalízisét, és kiszámítottuk ennek megfelelő konfidenciaintervallumát, a pontbecslést és a konfidenciaintervallumok határait visszaalakítottuk becsült NNT-re (és a hozzá tartozó konfidencia-intervallumokra) .

A metaanalízis során alkalmazott statisztikai módszerek

A fent felvázolt bemenet alapján az összes metaanalízist a kimenetel típusától függetlenül a rögzített hatású általános lineáris modell segítségével végeztük in Hedges & Olkin (1985). Minden p érték és konfidencia intervallum kétoldalas megfontolásokon alapszik, az I típusú hiba értéke 0,05.

Eredmények

Kilenc vizsgálatot azonosítottak, amelyekben az escitalopram (n = 995) és a citalopram szerepelt. (n = 1014) kezelőkarok (FAS, 1. táblázat). Néhány kezelési kar elmaradt az igazságos dózis-összehasonlítás érdekében, mivel az 5. vizsgálatban nem volt 20 mg-os citaloprámcsoport, a 8. vizsgálatban pedig nem volt 5 mg-os escitalopramcsoport. A FAS-ban az escitalopram volt a megfelelő számmal (n = 977 ) és a citalopram (n = 989). Minden vizsgálat RCT volt, kivéve a 9. vizsgálatot, amely naturalisztikus volt. Két vizsgálat csak a HAMD17-et (Hamilton, 1960) használta (4. és 7. vizsgálat), és két vizsgálat mind a HAMD17-et, mind a MADRS-t (1. és 5. vizsgálat). Két tanulmány nem számolt be a válasz és a remisszió arányáról (1. és 5. vizsgálat). Csak egy tanulmány nem jelent meg szakértői véleményezésű cikkként (1. tanulmány), bár az adatokat a Forest honlapján közöljük, és ezeket az adatokat a korábbi metaanalízisek is tartalmazzák.

Kezelési különbség

Válaszoló

Remisszió

Megbeszélés

Az összes nyilvánosan elérhető metaanalízis A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az escitalopram nagyobb hatékonysággal rendelkezik a citalopramhoz képest az MDD kezelésében olyan betegpopulációban, amely közepes és súlyos rendellenességeket is magában foglal. Ez magában foglalja az MDD-vel kapcsolatos összes rendelkezésre álló vizsgálatot, amelyek magukban foglalták az escitalopramot és a citalopram-kezelési karokat (fej-fej mellett, aktív kontrollal vagy placebokontrolláltan), és további bizonyítékokat szolgáltat az escitalopram statisztikailag szignifikáns hatékonysági előnyéről a citaloprammal szemben.

A két kezelés közötti statisztikailag szignifikáns különbség azonban nem tükrözi azokat a klinikai előnyöket, amelyek nyilvánvalóak vagy relevánsak az egyes betegek kezelésénél. Külön teszteket szoktak alkalmazni az adatokra annak tesztelésére, hogy a statisztikai különbségek valószínűleg klinikai jelentőséggel bírnak-e. A klinikai relevancia meghatározására számos megközelítés létezik. Szabályozási szempontból a legfontosabb a válaszadók elemzése, az átutalási elemzés és a kezelési hatás (két kezelés különbsége a kiindulási ponttól a végpontig terjedő javulásban egy standard értékelési skálán) (EMEA, 2002).

A klinikailag releváns különbség megállapításához használt kritériumok szinte mind a gyógyszer és a placebo összehasonlítására összpontosultak. Két aktív kezelés különbségének összehasonlítása ugyanazon kritérium alkalmazásával, amelyet a klinikai szempontból releváns különbség meghatározásához használtak az aktív gyógyszer és a placebo között a sarkalatos skálán, nagyon szigorú, mivel ez azt jelenti, hogy a kiváló kezelés különbségének a placebóhoz képest legalább kétszerese kell lennie. összehasonlító antidepresszáns. Két aktív kezelés összehasonlításakor azonban az aktív gyógyszer és a placebo közötti különbség 50% -át szintén kritériumként használták a valószínű klinikai relevancia jelzésére (Montgomery & Möller, 2009).

A jelen metaanalízisbe bevont vizsgálatok kiterjedtek a H. Lundbeck A / S vagy a Forest Inc. által támogatott, nagyrészt szabályozó vizsgálatokra, amelyeket főként kaukázusi betegeknél végeztek, valamint kisebb, rövidebb vizsgálatokkal különböző populációkban, például India (Lalit és mtsai 2004) és Kína (Li és mtsai 2006). Még akkor is, ha ezekből a kisebb vizsgálatokból külön-külön nem lehet szilárd következtetéseket levonni, az eredmények összhangban vannak a nagyobb vizsgálatok eredményeivel.

Lançon és mtsai naturalisztikus vizsgálata. (2006), amely szintén kicsi volt, az ilyen típusú tanulmánytervvel járó módszertani problémákkal jár, amelyek megnehezítik a tanulmányból levonható következtetéseket. Ez egy nyílt, nem randomizált felépítésű hatékonyságvizsgálat, és a kutató elfogultsága a kezelés és az értékelés megválasztásában befolyásolhatta az eredményt. Bizonyos bizonyítékok vannak arra nézve, hogy a betegek különböző kezelésekhez való hozzárendelésében a nyomozó eltérhet, mivel az escitalopram csoport a kiindulási értéknél szignifikánsan súlyosabb depresszióban volt, mint a citalopram. Ez véletlenszerű megállapítás lehetett, de tükrözheti azt a klinikai nézetet is, amely már akkor is aktuális volt, miszerint az eszcitalopram hatékonyabb kezelés súlyos depresszió esetén. Minden hatékonyságvizsgálat nyitott az ilyen típusú elfogultságokra. Mindazonáltal a teljesség kedvéért a tanulmány bekerült (Anderson, 2008), de kizárták a randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalíziséből.

Az escitalopram és a citalopram közötti teljes kezelési különbség 1,7 pont volt az escitalopram mellett a MADRS skálán, ami statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,0001). A klinikailag releváns különbség közvetlenül mérhető a placebo és a citalopram között észlelt különbségből. Az FDA-nak benyújtott pozitív antidepresszáns vizsgálatok elemzése alapján Kirsch és mtsai. (2002) arról számolt be, hogy a HAMD17 körüli 2 pont körüli különbség a gyógyszer és a placebo között elegendő volt a hatósági jóváhagyáshoz. A citalopram esetében ez a különbség 1,9 pont volt a HAMD17-en. Az escitalopram és a placebo közötti különbséget a MADRS-en összességében 1,9, súlyos depresszióban pedig 2,1 pontnak találták az escitalopram szabályozási tanulmányaiban (Gorman és mtsai. 2002), ami azt jelzi, hogy a 2 pont körüli különbség mindkét esetben klinikailag relevánsnak tekinthető. a MADRS és a HAMD17. Az összes antidepresszánsra kiterjedő, placebo-kontrollos vizsgálatok egy újabb metaanalízisében, beleértve számos más, nem szabályozással foglalkozó vizsgálatot is, a HAMD17-hez viszonyított eltérés 1,8 volt (Kirsch et al. 2008).Mivel a jelen elemzés nem szabályozási vizsgálatok széles skáláját foglalta magában, az antidepresszáns és a placebo közötti 1,8 pontos különbséget klinikailag relevánsnak kell tekinteni e szélesebb populáció számára. Ezért arra lehetne következtetni, hogy ez a különbség klinikailag releváns. Mivel az escitalopram és a citalopram kezelési különbsége 1,7 pont volt, ez klinikailag is releváns.

Az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) általában válaszadók elemzésével állapítja meg, hogy a statisztikailag szignifikáns különbség klinikailag is releváns-e. Az antidepresszánssal szembeni válaszreakció-elemzés statisztikailag szignifikáns előnyét a placebóval összehasonlítva az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CMPH) általában klinikailag relevánsnak tartja (EMEA, 2002). A 25 éves periódus alatt hatósági jóváhagyásra benyújtott, placebo-kontrollos antidepresszáns vizsgálatok áttekintésében Melander és mtsai. (2008) 16 százalékpontos átlagos különbséget jelent a HAMD17 válaszadók arányában a placebóra (95% CI 12,0–20,0). Két antidepresszáns jelenlegi elemzése 8,3 százalékpontos válaszelőnyt és 17,6 százalékpontos remissziós előnyt mutat az escitalopram és a citalopram javára. Ezek a különbségek NNT-ként kb. 12-et adnak válaszként és hatot remisszióra.

Elegáns elemzést készített Lam & Andersen (2006), amelyben a Összehasonlították a citalopram és az escitalopram placebo-kontrollos adatait ugyanazon vizsgálatokból. A citalopram kezelési hatása a placebóhoz képest állandó volt, a MADRS-en mért kiindulási súlyosság növekedésével, de az escitalopram hatása megnőtt. Az eszcitalopramnak a citaloprammal szembeni előnye egyre nagyobb és klinikailag feltűnően releváns volt a depresszió fokozódásával járó betegek kezelésében. Ezek az adatok megerősítik, hogy az escitalopram antidepresszánsként eltérő tulajdonságokkal rendelkezik, mint a citalopram.

A kezelési különbségek, valamint a válasz és remisszió arányából származó NNT-k alapján az escitalopram és a citalopram statisztikailag szignifikáns fölénye klinikailag tekinthető. releváns.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak DJ Simpsonnak (H. Lundbeck A / S) a kézirat elkészítésében nyújtott technikai segítségért. A cikk teljes felelőssége a cikk tudományos tartalmáért.

Érdekességi nyilatkozat

Thomas Hansen a H. Lundbeck A / S alkalmazottja. Stuart Montgomery tanácsadási díjat vagy honoráriumot kapott az AstraZenecától, a Bionevia-tól, a Bristol – Myers Squibb-től, a GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper támogatásokat / kutatási támogatást, tanácsadási díjakat és honoráriumokat kapott az elmúlt 3 évben AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier és Wyeth.