Anti-TNF-α terápiák: mind egyformák (nem?)

Az α (TNF-α) tumorellenes nekrózis faktor terápia fejlesztése mérföldkő volt a rheumatoid arthritis (RA) kezelésében, és ugyanolyan fontosnak bizonyult más gyulladás által közvetített állapotokban is. A jelenleg engedélyezett három biológiai anti-TNF-α gyógyszer, az etanercept, az infliximab és az adalimumab egyértelműen kimutatták, hogy elnyomják a betegség aktivitását RA-ban. Mindannyian ugyanazt a molekulát célozzák meg – de vajon valóban csak ugyanazok, és valóban szükség van mindháromra? Mivel az anti-TNF-α terápia felvétele világszerte növekszik, ezek a kérdések egyre inkább felmerülnek. Ugyanakkor az is nyilvánvalóvá válik, hogy ezek a gyógyszerek jelentős különbségekkel rendelkeznek mind in vitro, mind klinikailag. Ezeknek a különbségeknek a megértése természetesen fontos a klinika számára, de ugyanilyen fontos annak felismerése, hogy ezek a gyógyszerek új eszközöket nyújtanak az RA és más gyulladásos rendellenességek patogenezisének kivizsgálására, és tájékoztatják a gyulladáscsökkentők újabb generációinak fejlődését.

A jelenlegi biológiai anyagokban a TNF-α semlegesítésére alkalmazott két fő stratégia monoklonális IgG antitestet vagy oldható TNF-α receptort tartalmaz. Az Infliximab egy humanizált egér monoklonális antitest, az adalimumab egy teljesen humán monoklonális antitest, és az etanercept egy olyan konstrukció, amely két humán p75 TNF-α receptort tartalmaz, amelyek egy monoklonális emberi antitest Fc részéhez vannak kapcsolva. Ezek a strukturális különbségek nagyban hozzájárulnak ezen gyógyszerek sokféle különbségének magyarázatához in vitro és in vivo. Radioaktívan jelölt TNF-α alkalmazásával végzett kötési vizsgálatok kimutatták, hogy az infliximab megköti az oldható TNF monomer (inaktív) és trimer (aktív) formáit, míg az etanercept nagyobb valószínűséggel köti meg az aktív trimer formát. Ezenkívül az infliximab stabil komplexeket képez az oldható TNF-α-val, míg az etanercept viszonylag instabil komplexeket képez, lehetővé téve a TNF-α disszociációját és potenciált, hogy a TNF-α megkötéséhez tartályt képezzen. Az etanercept önmagában képes megkötni és semlegesíteni a limfotoxint (TNF-β).

A gyógyszerek közötti strukturális különbségek másik fontos következménye, hogy az infliximab és az adalimumab (de nem az etanercept) rögzíti a komplementet, és ezért fel tudják oldani a felületükön a TNF-α-t expresszáló sejteket. Mivel a TNF-a kezdetben a sejtfelszínen expresszálódik, mielőtt a TNF-a-konvertáló enzim leválasztaná, a sejtek széles köre, beleértve a T-sejteket is, érzékeny lehet. Úgy tűnik, hogy az előzetes jelentések ezt igazolják in vivo, a perifériás vér CD4 + T-sejtjeinek (amelyek γ-interferont és TNF-α-t expresszálnak) abszolút számának csökkenésével az infliximabbal kezelt ankylopoetikus spondylitisben szenvedő betegeknél, és az etanerceptel reciprok növekedéssel. Ezen szerek között egyéb immunológiai különbségeket is megfigyeltek. Például a RA-sejtek anergiás fenotípusa RA-ban normalizálódik, ha in vitro anti-TNF-α gyógyszerekkel kezelik, de ex vivo ezt csak etanerceptet szedő betegeknél jelentették.

Anti-TNF-α gyógyszerek egyre inkább más gyulladásos betegségek esetén alkalmazzák. Ez a tapasztalat rávilágított arra, hogy nem mindegyikük hatékony minden állapotban. Míg az RA-ban mindhárom gyógyszer rendkívül hatékony, a Crohn- és Behçet-kórban egyértelmű klinikai előnye van az infliximabnak, az etanercept nem. Ezzel szemben a súlyos szívelégtelenség miatt végzett klinikai vizsgálatokban az infliximab súlyosbította az állapotot, míg az etanercept nem.

A különbségek hátterében álló okok nem ismertek. Számos lehetséges magyarázat azonban létezik. A csak az infliximab intravénás bolusából eredő magas gyógyszerkoncentrációk fontosak lehetnek a Crohn-betegségben. Az is lehetséges, hogy ezek a szerek különböző képességekkel rendelkeznek a bélfalba való behatoláshoz. Azonban ezzel kapcsolatban nincsenek publikált adatok. Az infliximab és az adalimumab (de nem az etanercept) képessége a felszíni TNF-α-t expresszáló sejtek lizálására fontos lehet a Crohn-betegség hátterében álló gyulladásos válasz elnyomásában. Akárhogy is, a hatékonyság ezen alapvető különbségei további munkára késztetnek, felhasználva ezeket a szereket eszközként, hogy döntő betekintést nyerhessenek az alapvető kóros mechanizmusokba. Mindegyik a várakozásoknak megfelelően a fertőzés növekedésével jár, ami súlyos lehet. Úgy tűnik azonban, hogy az infliximabot szedő betegeknél nagyobb a fertőzés kockázata a hisztoplazmózis, a kokcidiomikózis vagy a tuberkulózis (TBC) reaktivációja miatt, bár ezt állítják. A korai adalimumab-vizsgálatok során TBC-esetekről is beszámoltak, különösen olyan dózisoknál, amelyek magasabbak voltak, mint a később engedélyezett dózis-válasz hatás.Ennek okai továbbra sem tisztázottak, de lehetséges, hogy a monoklonális anti-TNF-α antitestek a komplement megkötésére való képességüknek köszönhetően olyan módon zavarják a granuloma képződést, amely Crohn-betegség szempontjából előnyös, de káros a reaktivációban. míg az etanerceptnek nincs egyikük sem. A mikobakteriális fertőzések reaktivációjának potenciális kockázata különös aggodalomra ad okot a fejlődő országokban, ahol a krónikus fertőzések sokkal nagyobb terhet jelentenek.

az RA biológiai kezelése gyakorlatilag számos tényezőtől függhet, ideértve a betegek preferenciáját, a metotrexát tolerálhatóságát és a nappali infúziós létesítményeket. Mivel a közvetlen fej-fej összehasonlítás nem valószínű, nehéz meghatározni, hogy egy biológiai gyógyszer RA-nél jobban működik, mint egy másik. Előzetes tanulmányok kísérelték meg ezt kezelni. A svéd megfigyelési tanulmány például alacsonyabb lemorzsolódási arányról és nagyobb hatékonyságról számolt be ACR 20 és 50 etanerceptet szedő betegeknél az infliximabbal összehasonlítva. Ugyanakkor, mint minden megfigyelési tanulmányban, sok zavaró változó létezik, és fontos, hogy ezt ne értelmezzük túl. Hasonlóképpen, a metaanalízisek azt sugallják, hogy a három anti-TNF-α terápia vagy egyformán hatékony RA-ban, vagy hogy az etanercept mellett az infliximabbal vagy az adalimumabbal szemben szerény előnyök származnak. Ezeket a tanulmányokat azonban eddig csak elvont formában tették közzé.

Anekdotikus tapasztalat számos nagy központban, beleértve a miét is, azt mutatta, hogy egyes RA-ban (és más gyulladásos autoimmun rendellenességekben) szenvedő betegek reagálhatnak egy anti -TNF-α ágens, de nem más, úgy tűnik, idioszinkratikus módon. Ezek a megfigyelések egyszerre fontosak és érdekesek. Azt sugallják, hogy az egyik anti-TNF-α-gyógyszert elbocsátó betegek továbbra is profitálhatnak egy másikból (bár a növekvő tapasztalatok azt mutatják, hogy csak egy kisebbség részesülhet ilyen váltásból). A sok lehetséges tényező közül az egyik, legalábbis néhány alátámasztó bizonyítékkal, egy nemrégiben készített jelentés arról a betegről, aki az etanerceptre reagált az infliximab sikertelensége után, és aki jelentős mértékű limfotoxin expresszióval rendelkezett a szinoviális biopszián. Ebben az esetben az etanercept, de az infliximab nem képes a limfotoxint semlegesíteni, meggyőző magyarázat.

Az anti-TNF-α-gyógyszerek megjelenése minden bizonnyal jelentős előrelépést jelentett a gyulladásos ízületi gyulladás kezelésében, amely egy a reumatológia új korszaka. Ezek a gyógyszerek hatékonyak, de az sem kétséges, hogy sok jelentős szempontból különböznek egymástól – szerkezettől, a farmakokinetikán át a klinikai tulajdonságokig. Az e gyógyszerek közötti különbségek megértése a laboratóriumban a jövő számára fontos kihívás, nemcsak a klinikai körülmények közötti különbségek magyarázata, hanem a gyógyszerek felfedezésének és fejlesztésének új programjainak ösztönzése is, amelyek újabb, még hatékonyabb terápiák generációihoz vezethetnek. .

RJM támogatást kapott az üléseken való részvételhez és a kutatás finanszírozásához, és / vagy tanácsadói minőségben járt el számos gyógyszer- és biotechnológiai vállalat részvételével, amelyek részt vesznek az antireumatikus terápiák fejlesztésében vagy gyártásában. A többi szerző nem jelentett be összeférhetetlenséget.