A T follikuláris segítő sejtek fejlődésének és működésének megértése

A naiv T-sejt aktivációt és funkcionális differenciálódást a veleszületett immunrendszer váltja ki. A kórokozókra adott válaszként a dendritikus sejtek (DC-k) szabályozzák a kostimulációs molekulákat, hogy elősegítsék az antigén-specifikus T-sejtek létrehozását. Ezenkívül az APC-k több citokint is szekretálnak, amelyek a T-sejt terminális differenciálódását szabályozzák effektor T sejtekké. A legújabb vizsgálatok meghatározták a kostimulációs molekulák és egyes citokinek kritikus szerepét a Tfh-sejtek differenciálódásában (2. ábra).

Kostimuláció

A T-sejt aktivációt kostimulációs molekulák szabályozzák. A naiv T-sejteken expresszálódó CD28 a legfontosabb kostimulációs receptor, amely részt vesz a T-sejtek aktiválásában.28 CD28 vagy ligandjai hiányában a CD80 és CD86 szignifikánsan csökkent a Th sejtek differenciálódása az összes törzsben. A CD28 kostimuláció elengedhetetlen a Tfh sejtek fejlődéséhez is, így a CD28 hiányos egerek a CXCR5 és OX40 T-sejteken történő sikertelen uregulációjával és a csíraközpont képződésének megzavarásával járnak.17 A CD28 által közvetített válaszok, a Tfh sejtek és a csíra- a centrumképződés független lesz a CD28-tól és függ az ICOS-tól, amikor az E3 ubiquitin ligáz Roquin mutálódik. 29

Az ICOS a CD28 családhoz tartozik és aktivált T-sejteken expresszálódik. 30, 31, míg liganduma, a B7h, széles körben expresszálódik a nem limfoid szövetekben lévő APC-ken. 32, 33 Az ICOS-B7h kölcsönhatás szükséges az optimális T-sejt aktiváláshoz, valamint bizonyos effektor funkciókhoz, például az IL-4 és az IL-17 expressziójához. 36, 37, 38 Ezenkívül az ICOS fontos szerepet játszik a T-sejt-függő antitest-válaszok és a csíraközpont-reakciók szabályozásában. Az ICOS-ban vagy a B7h-hiányban szenvedő egereknél a csíra-centrum képződése és az izotípus-váltás károsodott. 34, 35, 36, 37, 39 Nemrégiben ezt a kostimulációs utat fontosnak találták a CXCR5 + Tfh sejtek előállítása és fenntartása szempontjából is. Pontosabban, az ICOS-hiányos egerek a CXCR5 + Tfh sejtek fejlődésének károsodását mutatták a vörös vörösvérsejtekkel végzett primer vagy szekunder immunizációra adott válaszként. 6 Eközben a B7h APC-ken történő ablációja csökkent IL-21 expressziót eredményezett a T-sejtek által. azt is kimutatták, hogy az ICOS-t az emberi mandulák CXCR5 + T-sejtjei magasan expresszálják a csíraközpontok fényzónájában, és hatékonyan támogatják az immunglobulin termelést. 40, 41 Ezenkívül az emberek és egerek ICOS-hiánya jelentősen csökkent Tfh-sejtek számát és mély hibákat okozott A B-sejtek érése és az immunglobulin izotípusváltás, jelezve az ICOS alapvető szerepét a Tfh sejtek differenciálásában. 11, 19 Érdekes módon az egerekben a RING-típusú E3 ubiquitin-ligáz Roquin mutációja spontán csíraközpont-képződést és fokozott autoantitest-termelést váltott ki. , amely a megnövekedett Tfh sejtek számával és az IL-21 és az ICOS fokozott expressziójával jár együtt. 13

Mivel a B7h kon stitutívan expresszálva a B-sejteken, megvizsgáltuk, hogy a Tfh-sejtek generálásához szükség van-e rokon B-T-sejt kölcsönhatásra.24 A B7h B-sejt expressziójában hiányos feltételes knockout egér elemzése kimutatta, hogy az ICOS ligandum hiánya a B sejtekből nagymértékben vezet csökkent Tfh sejtfrekvencia. Az alacsonyabb CXCR5 expresszió mellett azt tapasztaltuk, hogy ezekben az egerekben a T-sejtek IL-21 expressziója nagymértékben csökkent. Az ICOS-B7h interakció tehát szabályozhatja a Tfh sejteket az IL-21 termelésén keresztül. Megfigyeltük azt is, hogy az antigénspecifikus IgG termelés és a földimogyoró agglutinin (PNA) + csíra-központú B-sejtek jelentősen csökkentek a B7h-expresszió hiányában a B-sejteken. Adataink azt mutatják, hogy a B7h expresszió B sejteken szükséges a CXCR5 + Tfh sejtek létrehozásához, valamint az IL-21 termeléséhez és a megfelelő antitest válaszokhoz, ami a B sejtek számára fontos in vivo funkcióra utal a Tfh sejtek létrehozásában vagy fenntartásában. .

A fenti megfigyelések mindegyike azt sugallja, hogy az ICOS-hiányos egerek és betegek Tfh-sejtjeinek fejlődésében és csíraközpont-képződésében fellépő hibák részben az IL-21 hibás termelésének köszönhetők, amely általában autokrin hatású tényező, amely kiterjeszti a Tfh sejtpopulációt. Valójában a Tfh-sejtek száma csökkent az IL-21-hiányos egerekben. Egy nemrégiben készült tanulmány bizonyítékokat mutatott be arra vonatkozóan, hogy az ICOS elősegíti a Tfh-sejtek képződését a c-Maf expressziójának szabályozásával, ami dózisfüggő módon fokozta az IL-21 expressziót. az IL-21 autokrin növekedési faktor termelődése.

Az SAP a T-sejtekben expresszálódik, és az SLAM család tagjaihoz adott reakciókat közvetíti azáltal, hogy az adott receptorokon konzervált doménhez kötődik. A SLAM receptorcsalád hét tagból áll: CD150 / SLAM, CD48 / SLAMF2, CD229 / Ly9 / SLAMF3, CD224 / 2B4 / SLAMF4, CD84 / SLAMF5, NTB-A / Ly108 / SLAMF6 és CD319 / CRACC / SLAMF7.Az SAP humán mutációja, valamint az SAP-hiányos egerek bevonásával végzett vizsgálatok kritikus szerepet játszottak az SAP számára a B-sejtek segítésében és az osztályváltásban a Th-sejtekben. 43 Megjegyzendő, hogy az SAP-hiányos T-sejtek késleltetett és csökkent ICOS-expressziót mutattak, emelkedett és elhúzódó CD40L expresszió.44 Az SAP-hiányos CD4 + T-sejtek szintén nem képesek stabilan kölcsönhatásba lépni a rokon B-sejtekkel, ezért nem indukálják a B-sejtek klonális terjeszkedését.45 Ezek a hiányos T-sejtek azonban továbbra is normális CXCR5-szintet expresszálnak. Az SAP tehát kulcsszerepet játszik a csíracsoportok Tfh-sejtek által közvetített képződésében a rokon B-sejtekkel való találkozás után, ahelyett, hogy szabályozná a Tfh-sejtek “vándorlását.

A CD84 / SLAMF5 és a Ly108 / SLAMF6 nagyon expresszálódik az emberben és az egér Tfh sejtjei. 46, 47 CD84-hiányos egerek felhasználásával Cannons és mtsai kimutatták, hogy CD84 szükséges a csíra-centrum képződéséhez és a Tfh-sejtek differenciálódásához in vivo T-sejt intrinsic módon. 47 Ezért a CD84-SAP tengely valószínűleg a CD4 + T sejtek kanonikus útja, amely közvetíti a Tfh sejtek fejlődését és működését.

Citokinek

A citokinek a Th sejtek differenciálódásának fő szabályozói. Az IL 3, 3 Th1 differenciálódását elősegítik. -12 a STAT4 aktiválásával. Az IFN-γ-STAT1 útvonal viszont fenntartja a Th1-sejtek fejlődését, ami a transzkripciós faktor T-bet indukciójához vezet. Eközben az IL-4-et az aktivált T-sejtek szekretálják és Th2-polarizációt hajtanak STAT6-függő módon, ami a GATA3 transzkripciós faktor aktiválódását eredményezi Ezenkívül az IL-6 / IL-21, TGF-β-val kombinálva, Th17-sejt differenciálódást indukál az RORγ STAT3-függő upregulációján keresztül. Ez a citokin által közvetített Tfh-sejtek differenciálódása azonban egerek és emberek között eltér.

IL-21

Az IL-21 kritikus szerepet játszik az immunglobulin termelésének és a csíraközpont-képzõdés szabályozásában. 12, 48 Ez a citokin receptor a közös y-lánc családba tartozik, amely magában foglalja az IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 és IL-15 receptorait is. IL-21 jelek STAT3 vagy A STAT5a különféle sejttípusok – például T-sejtek, B-sejtek, természetes gyilkos sejtek és DC-k – funkcióinak szabályozására szolgál, és főleg a CD4 + T-sejtek és a természetes gyilkos T-sejtek expresszálják.49 Korábban arról is beszámoltak, hogy az IL- A 21-et magasabb szinten Th2 fejezi ki, mint a Th1 sejtek.50 Ez utóbbi esetben az IL-21 hozzáadása a differenciálódás során csökkenti az IFN-y termelést az Eomes expresszió visszaszorításával.51 Megfigyelték azt is, hogy az IL-21 Az IL-6 STAT3 segítségével és TGF-β-val kombinálva szükséges és elegendő a Th17 sejtek előállításához a RO STAT3-függő uregegulációjával. Rγ.52, 53, 54 Az IL-21- és az IL-21R-hiányos egerek egyaránt hibásak a Th17 sejtek fejlődésében, ami arra utal, hogy az IL-21 autokrin módon hat, mint ahogy az IFN-y a Th1 sejtek és az IL-4 esetében is a Th2 sejtek esetében.

Ezenkívül az IL-21- és IL-21R-hiányos egerekben a csíraközpont-fejlődés is károsodott.12 Ebben az összefüggésben az IL-21 magasabb termelői, mint a Th1, Th2 és Th17 alcsoportok, a Tfh sejtek jótékonyan befolyásolják az antitest osztályváltást és a csíra-centrum képződést. Két csoport nemrégiben kiemelte az IL-21 szerepét a Tfh sejtek és a csíra-központú B-sejtek termelésében. 24, 55 IL-21-hiányos egerek immunizálása T-sejt-függő antigénnel a CD4 drámai csökkenését eredményezte + CXCR5 + T-sejtek, ami arra utal, hogy az IL-21 autokrin módon működik a Tfh-sejtek fejlődése során.24 A Tfh-sejtek mellett az immunizált IL-21-hiányos egerekben szignifikánsan alacsonyabb csíraközpontú B-sejtek számát és csökkent IgG1-termelést figyeltek meg . Vogelzang és mtsai. bebizonyította, hogy ezek a hibák T-sejtek voltak, nem pedig B-sejtek. 55

Kimutatták, hogy az IL-21-et az IL-6 STAT3-függő módon indukálja.24 A Th17-el ellentétben azonban sejtek esetén a Tfh sejtgeneráció független volt a TGF-β-tól vagy a Th17-specifikus árva RORα és RORγ nukleáris receptoroktól. 24 Ezenfelül kimutattuk, hogy IL-21-et termelő Th-sejtek in vitro is előállíthatók IL-21 jelenlétében, de nem a TGF-β, és hogy ezek a sejtek megszerzik a Tfh gén-expressziós profilt.24 Ezeknek az in vitro előállított, IL-21-et termelő Tfh-szerű sejteknek a naiv egerekbe történő átvitele megkönnyítette a B-sejtek működését, hasonlóan a Tfh sejtekhez. Összességében ezek a megállapítások megerősítik a Tfh sejtek mint külön Th törzs azonosságát, és arra engednek következtetni, hogy az IL-21 fontos a Tfh sejtek képződéséhez és az egerek csíra-centrális reakcióihoz.

IL-12

Az egér Tfh sejtjeinek fejlődését megalapozó mechanizmusok jellemzésében elért előrehaladás ellenére az emberi Tfh sejtek fejlődési szabályozása a közelmúltig tisztázatlan maradt. Két független tanulmány kimutatta, hogy az IL-12 in vitro generálja a humán Tfh-szerű sejteket naiv CD4 + T-sejtekből.46, 56 Az IL-12 hatására differenciálódó Tfh sejtek kulcsfontosságú jellemzőkkel rendelkeznek a perifériás limfoid szövetekben található Tfh sejtekkel, beleértve az IL-21 termelést, az ICOS és a CXCR5 tartós expresszióját, valamint a B-sejtek immunglobulin- sejteket szekretáló. Érdekes módon a mandulavér, a köldökzsinórvér vagy a felnőtt perifériás vérben naiv T-sejtek IL-12 (Th1 állapotok) expozíciója az IL-21 expressziójának jelentős növekedését okozta, míg az IL-21, IL-6 és IL-23 az IL-21 szekrécióját indukálta. kisebb mértékben.46 Schmitt és mtsai. kimutatta, hogy az IL-12 magas szintű IL-21 termelést vált ki STAT4 aktivációval, míg az IL-21 és az IL-23 kevesebb IL-21 termelést indukál az emberi CD4 + T sejtekben.56 Megfigyelték azt is, hogy az IL-12 indukálta IL A 21 termelő sejtek között IFN-γ + és IFN-γ- részhalmazok szerepeltek.

Nem világos, hogy az autokrin IL-21 és STAT3 aktiváció szerepet játszik-e az IL-12 által indukált, IL-21 differenciálódásában. -termelő Th-sejteket emberben. Érdekes módon Ma és mtsai. kimutatta, hogy az IFN-γ + IL-21– és az IFN-γ + IL-21 + sejtek magas T-bet expresszálnak, míg az IFN-γ − IL-21 + sejtek képződése nagymértékben függ a Bcl6 expressziójától. IL-12 jelenlétében tenyésztett humán naiv CD4 + T-sejtek magas CXCR5-szintet expresszálnak, ami fontos lehet e sejtek B-sejtes tüszőkhöz való lokalizálásához. A CXCR5 expresszió mellett az IL-12 kezelés emelte az ICOS expresszió szintjét is. Ennél is fontosabb, hogy az in vitro IL-12 primer, IL-21 szekretáló sejtek lényegesen több immunglobulin szekréciót indukáltak a naiv B sejtek által. Ez a hatás az IL-21 és az ICOS jelátvitelétől függött, de nem az IFN-y-től. Így az IL-12 jelenlétében in vitro előállított humán ICOS + CXCR5 + CD4 + T-sejtek fenotípusos és funkcionális jellemzőkkel rendelkeznek a Tfh sejtekkel. Az IL-21-re és az IL-12-re tehát szükség van az egér és az emberi Tfh sejtek kifejlődéséhez.

I. típusú IFN-ek

Az I. típusú IFN-ek citokinek családját képviselik antivirális és immunmoduláló funkciók.57 Az IFN-α többféle altípusa és egyetlen IFN-β altípusa gyorsan indukálódik a fertőzésre és a jelre egy közös IFN-α receptoron keresztül.57 Ezekről az IFN-ekről kimutatták, hogy hatékonyan fokozzák az oldható oldat elsődleges antitest-válaszát fehérje-antigén, fokozva az IgG összes alosztályának termelését. fokozza az in vivo immunválaszt.58, 59

Egy nemrégiben készült kutatás feltárta, hogy a DC-kben az I-IFN típusú szignálozás szelektíven stimulálja a Tfh sejtek fejlődését a Toll-szerű 3 vagy 4 receptor agonistákhoz kötött antigénre reagálva. Ezenkívül az IL-6 DC termelésére van szükség az in vivo Tfh esetében sejtgeneráció és antitest affinitás érés. Így az I. típusú IFN-ek fokozzák a T-sejt-függő antitest-válaszokat azáltal, hogy természetes adjuvánsként szolgálnak a nyirokcsomó-rezidens CXCR5 + Tfh sejtek előállításához. Meg kell még határozni, hogy a DC mely részhalmaza szabályozza a Tfh sejtek képződését.

A szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegeknél megemelkedett az IFN-α szint, ami korrelál a betegség súlyosságával.61 Ezenkívül különféle vizsgálatok lupusra hajlamos egeretörzsek feltárták az I. típusú IFN-ek kritikus szerepét a lupus-szerű patológiában. 62, 63, 64 Megnövekedett számú Tfh-sejtet figyeltek meg az SLE, 6, 65 egérmodelljeiben is, ahol ezekre a lupusra van szükség -szerû patológiát.66 Azonban a Tfh-sejtek I. típusú IFN-függõ generációja autoimmun válasz során még nem foglalkozott és további vizsgálatot igényel.

Transzkripciós faktorok

A naiv A CD4 + T sejteket különböző vonalakba citokin szignálozással és specifikus transzkripciós faktorok későbbi aktiválásával határozzuk meg (1. ábra). Például az IFN-γ / IL-12 jelzés STAT1 / STAT4-en keresztül szabályozza a T-bet transzkripciót a Th1 sejtekben, míg 67 az IL-4 jelzés STAT6-on keresztül aktiválja a GATA3 expressziót a Th2 sejtekben. 68 IL-6 és IL-21 egyaránt STAT3, amely a két Th17-specifikus árva magreceptor, a RORγ és az RORα expressziójának felszabályozásához vezet, amelyek végső soron meghatározzák a Th17-sejt terminális differenciálódását. 3 A Tfh sejtdifferenciálódáshoz kimutatták, hogy egyik Th1-specifikus ), sem Th2-szelektív (STAT6, GATA3) transzkripciós faktorokra van szükség.24 Annak ellenére, hogy mind a Th17, mind a Tfh vonalakhoz IL-6 / IL-21 és STAT3 szükséges, a Tfh sejtek fejlődése nem igényel Th17-rel kapcsolatos transzkripciós faktorokat (RORα és RORγ). Ehelyett a Bcl6 a Tfh sejtek differenciálódásának fő transzkripciós szabályozója.

STAT3

Az IL-21-ről beszámoltak, hogy szükséges a Tfh sejtek differenciálódásához24, és T-sejtekben IL-21 indukálja. 6 STAT3-függő módon.52 Annak megállapításához, hogy szükség van-e STAT3 jelzésre a Tfh sejtek fejlődéséhez, Nurieva és mtsai. elemzett Tfh sejtgenerálást Stat3f / f egerekben keresztezve CD4-cre egerekkel.24 Ezen egerek immunizálása kulcslyukú limpet hemocianinnal teljes Freund-adjuvánsban a CXCR5 + Tfh sejtek nagy csökkenését mutatta ki STAT3 hiányában. Ezenkívül a T-sejtek STAT3-hiánya hibás csíraközép-B-sejtek képződéséhez vezetett és csökkent kulcslyuk limpet hemocianin-specifikus IgG és IgM. Tehát a STAT3 fontos szerepet játszik a Tfh sejtek differenciálódásában.

Bcl6

A Bcl6 transzkripciós faktort szelektíven expresszálják az egér és az emberi Tfh sejtek. 69, 70 Korábban kimutatták, hogy gátolja a Th2 válaszokat azáltal, hogy blokkolja a STAT6 DNS-hez való kötõdését, 71, 72, míg a Bcl6-hiányos egerek több szerv gyulladásos betegségeket mutatnak, fokozott IgE termelést és hibás csíra-centrális reakciókat mutatnak be. 71, 73 nem volt világos, hogy ezekben az egerekben a csíra-centrum hibát a megfelelő T- és / vagy B-sejt-funkció hiánya okozta-e, mivel a csíraközpontú B-sejtek is expresszálják a Bcl6.74-et. Nemrégiben csoportunk és mások megmutatták, hogy a Bcl6 transzkripciós faktor egy mester r a Tfh sejtek differenciálódásának egulátora. 25, 26, 27

A Bcl6 expressziót IL-6 és IL-21 indukálja, és a Bcl6 túlzott expressziója exogén citokinek hiányában elősegíti a Tfh sejtek fejlődését. 25 A Bcl6 túlzott expresszió szintén vezet az endogén Bcl6 mRNS, valamint az IL-21R, IL-6R és CXCR5 mRNS fokozott expressziójához, mint az IL-6-mal vagy IL-21-vel kezelt sejtekben. Érdekes módon az IL-21 expresszióját nem szabályozták felül a Bcl6 túlzott expressziója. A Bcl6 expresszióra szintén nem volt szükség a Th1, Th2 vagy Th17 sejtek kifejlődéséhez, sőt, a Bcl6 túlzott expresszió visszaszorította a Th1, Th2 és Th17 citokinek termelését.25

Úgy tűnik, hogy a Bcl6 funkciója függ a DNS-től kötődik. 25, 26 Megköti a transzkripciós szabályozók T-bet és RORγ promótereit, amelyek meghatározzák a Th1-, illetve a Th17-sejtek sorsát, ami az IFN-γ és az IL-17 termelésének elnyomását eredményezi. 26 Továbbá, a Bcl6 elnyomja mikroRNS-ek expressziója, amelyekről úgy gondolják, hogy gátolják a Tfh sejt-aláírást, beleértve a miR-17-92-et, amely elnyomja a CXCR5 expressziót. Így a Bcl6 a Thf-, Th2- és Th17-specifikus transzkripciós faktorok visszaszorításával szabályozza a Tfh sejtek fejlődését. A T-sejtek Bcl6 hiánya a Tfh sejtek fejlődését mind in vitro, mind in vivo károsodott, és mind a B, mind a T sejtek hiányára van szükség a csíraközpont-reakciókhoz. 25, 26, 28

Ezek együttvéve Az eredmények azt mutatják, hogy a Bcl6 egyszerre szükséges és elegendő a Tfh sejtek fejlődéséhez, és további bizonyítékokat nyújtanak arra az elképzelésre, hogy a Tfh sejtek a Th sejtek különálló vonala.

c-Maf

c- A Maf volt az első transzkripciós faktor, amelyről azt találták, hogy előnyösen expresszálódik a Th2 sejtekben.75 Megköti az IL-4 proximális promóterét75, és Th2-specifikus faktorként szolgál. A c-Maf-hiányos T-sejtek az effektor fázisban károsodtak az IL-4 expressziójában, míg a többi Th2 citokin expressziója mérsékelten csökkent vagy nem változott.76 Korábban ICOS- és B7h-hiányos egerek alkalmazásával Dong és mtsai. leírt mechanizmusok, amelyek segítségével az ICOS közvetíti az IL-4 termelést az effektor Th sejtekben a c-Maf expresszió szabályozásával. 36, 77 Ezen vonalak mentén a c-Maf knockout egerek fenotípusa hasonló az ICOS hiányos egerekéhez. Ezenkívül a c-Maf túlzott expresszió helyreállítja az IL-4 felszabadulását az ICOS-B7h kölcsönhatás hiányában aktiválódó T-sejtek által. A hibás IL-4 termelés mellett az ICOS- és B7h-hiányos egerek károsodnak a Tfh-sejtek termelésében és az IL-21-termelésben.24 Kuchroo és mtsai. nemrégiben bebizonyította, hogy a Tfh sejteket magas c-Maf expresszió jellemzi, és hogy a c-Maf dózisfüggő módon fokozta az IL-21 szintet. sejtek.42 Az ICOS így szabályozza az IL-21-t termelő Tfh sejtek differenciálódását a c-Maf expressziójának szabályozása révén.

IFN 4 szabályozó faktor (IRF4)

Az IRF4 eredetileg Th2-specifikus transzkripciós faktor, 78, 79 részben, mivel az IRF4-hiányos egereknél a szérum immunglobulin szintje szignifikánsan csökkent. 80 A legújabb vizsgálatok azonban azt mutatták, hogy ezt a transzkripciós faktort IL-1 jelátvitel indukálja, és szükséges a Th17-sejtek differenciálódásához. .81, 82 IRF4-hiányos T-sejt viszont nem képes indukálni a Th17-vonalat az IL-21 és a TGF-β stimuláción keresztül. 83 Ezenkívül az IRF4-kötő fehérjét, az IRF4 természetes antagonistáját nélkülöző T-sejtek emelkedett IL-21 termelés.84 Az IRF4 tehát kritikus fontosságú az IL-21, valamint az IL-2 termelése szempontjából 1-közvetített Th-sejt-differenciálás.

Ezen megállapítások alapján úgy tűnik, hogy az IRF4 szerepet játszhat a Tfh-sejt-differenciálódásban is. Valójában az IRF4-hiányos egerek immunizáláskor kevesebb CXCR5 + ICOS + Tfh sejtet termelnek, 85 jelezve az IRF4 fontosságát az in vivo Tfh sejtek differenciálódása során. Meg kell még határozni, hogy az IRF4-függő Tfh sejtgeneráció T-sejt-e önmagában, és hogy az IRF4 szabályozza-e a Bcl6 és B limfocita által indukált érési fehérjét-1 (Blimp-1) a Tfh-vonal fejlődése során.

Negatív szabályozás

A Tfh sejtdifferenciálódást egy olyan program szabályozza, amely antagonizálja más Th törzsek fejlődését azáltal, hogy elnyomja a nemspecifikus transzkripciós faktorokat (T-bet, GATA3 és RORγ). Arról azonban még nem számoltak be, hogy ezek a tényezők negatívan szabályozzák-e a Tfh sejtek differenciálódását. A Blimp-1, amelyet korábban Bcl6 antagonizálónak írtak le B-sejtekben, a Tfh sejtekben a 86 jelentősen csökken, mint a nem Tfh CD4 + T sejtekben. 27 A Blimp-1 túlzott expressziója CD4 + T sejtekben megakadályozza a Bcl6 expresszióját és jelentősen csökkenti a a Tfh sejtek differenciálódása a Th2-, Th17- és Treg-sejtek fejlődésének befolyásolása nélkül. Ezenkívül a Blimp-1-hiányos CD4 + T-sejtek fokozott differenciálódást mutattak a Tfh-származékban. 27