Hämophagozytische Lymphohistiozytose (hämophagozytisches Syndrom)

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (hämophagozytisches Syndrom)

Was jeder Arzt wissen muss:

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist a klinisches Syndrom, gekennzeichnet durch unkontrollierte Hyperaktivierung der Immunantwort, die zu einer schweren systemischen Erkrankung mit Organfunktionsstörung führt. HLH kann eine primäre, dh familiäre Störung sein oder sich sekundär zu einer anderen Störung wie einer Infektion, Krebs oder einer rheumatologischen Erkrankung entwickeln.

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient dies hat? hämophagozytische Lymphohistiozytose (hämophagozytisches Syndrom)? Was sollten Sie erwarten?

HLH wird durch eine Reihe von klinischen und Laborkriterien definiert, die noch relativ unraffiniert sind. Im Jahr 2004 schlug die Histiocyte Society diagnostische Kriterien vor (siehe unten). Beachten Sie, dass diese klinischen und Laboreigenschaften zum Zeitpunkt der Diagnose jeweils nicht spezifisch sind und möglicherweise nicht auswertbar oder gleichzeitig vorliegen.

Die Diagnose einer HLH kann gestellt werden, wenn eine der beiden Hauptmerkmale vorliegt Die folgenden Punkte (in Fettdruck) sind erfüllt.

Molekulare Diagnose in Übereinstimmung mit HLH

Diagnosekriterien für HLH erfüllt (fünf von acht Kriterien unten):

• Fieber

• Splenomegalie

• Zytopenien (die > 2 von 3 Linien im peripheren Blut):

  Hämoglobin < 90 g / l

  Thrombozyten < 100 x 109 / l

  Neutrophile < 1,0 x 109 / l

• Hypertriglyceridämie und / oder Hypofibrinogenämie

  Nüchtern-Triglyceride > 3,0 mmol / l (> 265 mg / dl)

  Fibrinogen < 1,5 g / l

• Hämophagozytose bei Knochenmark w oder Milz oder Lymphknoten

– Keine Anzeichen von Malignität.

• Niedrige oder fehlende Aktivität natürlicher Killerzellen (NK) getestet durch Chromfreisetzungstest

• Ferritin > 500ug / l

• löslich CD25 (dh löslicher IL-2-Rezeptor) > 2.400 U / ml

Zusätzlich Hautausschlag, Hyponatriämie, Leber Funktionsstörungen (Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, erhöhte Transaminasen) und Manifestationen des Zentralnervensystems (ZNS) (Lethargie, Reizbarkeit, Anfälle, Pleozytose der Liquor cerebrospinalis) sind häufige assoziierte Befunde.

Vorsicht vor anderen Erkrankungen, die eine hämophagozytische Lymphohistiozytose imitieren können hämophagozytisches Syndrom):

Viele der diagnostischen Merkmale von HLH sind nicht spezifisch, einschließlich Fieber, Zytopenien und Splenomegalie. Bei Patienten mit HLH, insbesondere bei Erwachsenen erworbenen Formen, wird häufig eine akute überwältigende Infektion angenommen, da sie die Merkmale der Zytokinfreisetzung aufweisen. Darüber hinaus ist zu beachten, dass sowohl familiäres als auch erworbenes HLH durch eine Infektion ausgelöst werden kann, insbesondere durch eine Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV). Daher können die diagnostischen Merkmale von HLH nach einem ursprünglich unkomplizierten Infektionsprozess auftreten.

Bei welchen Personen besteht das größte Risiko für die Entwicklung einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (hämophagozytisches Syndrom):

Die familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (FHLH) ist eine seltene, vererbbare, genetisch heterogene Immunerkrankung. Obwohl die meisten Fälle von FHLH im Säuglingsalter auftreten, treten gelegentlich Fälle später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auf. Defekte in einem von mehreren Genen, die am zytolytischen Weg der Lymphozyten beteiligt sind, führen zur Krankheit.

Es gibt sowohl autosomal rezessive als auch X-chromosomal rezessive Formen von FHLH. In einigen Fällen kann eine elterliche Blutsverwandtschaft und / oder eine positive Familienanamnese von HLH hervorgerufen werden.

Darüber hinaus gibt es mehrere Immunschwächesyndrome, die eine terminale Phase von HLH aufweisen. Dazu gehören das Chédiak-Higashi-Syndrom, das Griscelli-Syndrom und das X-chromosomale lymphoproliferative Syndrom. Dies sind auch vererbbare Syndrome, die das Risiko anderer betroffener Geschwister darstellen.

Sekundäres HLH teilt klinische und Labormerkmale mit FHLH, aber die grundlegende Natur der Krankheit ist unterschiedlich. Das hämophagozytische Syndrom ist ein erworbener Prozess, der durch eine intensive Immunstimulation oder -modulation ausgelöst werden kann, einschließlich Infektionen (insbesondere EBV-Infektionen), Krebs (insbesondere hämatologische Malignome) und rheumatologischen Erkrankungen (insbesondere juveniler idiopathischer Arthritis mit systemischem Ausbruch). Bei Erwachsenen hat ungefähr die Hälfte der Patienten mit HLH eine zugrunde liegende Malignität, normalerweise ein Lymphom.

Wenn sich HLH bei Patienten mit einer systemischen Autoimmunerkrankung entwickelt, wird dies als Makrophagen-Aktivierungssyndrom bezeichnet. Personen jeden Alters sind einem Risiko für sekundäre HLH ausgesetzt. Es wurde berichtet, dass es häufiger bei der Einstellung der Immunsuppression bei entzündlichen Darmerkrankungen auftritt, wo es normalerweise durch eine EBV- oder Cytomegalovirus (CMV) -Infektion ausgelöst wird.

Welche Laborstudien sollten Sie bestellen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Die folgenden Laborstudien sind bei der Aufarbeitung eines Patienten mit Verdacht auf HLH angegeben . Die Tests sollten im Lichte der diagnostischen Kriterien von HLH-2004 interpretiert werden:

• Routinebluttests

Vollständiges Blutbild, Elektrolyt-Panel, Leber-Panel, Gerinnungsstudien, Fibrinogen, D-Dimer, Nüchtern-Triglyceride und Ferritin.

• Spezielle Blutuntersuchungen sind durchzuführen, falls verfügbar

CD25 (löslicher IL-2-Rezeptor), NK-Funktionsaktivität, CD107a-Mobilisierungsassay. Im geeigneten klinischen Kontext und falls verfügbar: Durchflusszytometrie für Perforin und Test auf Mutationen in den Genen, die eine X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung verursachen, SH2D1A / SAP und BIRC / XIAP.

• Infektiös Krankheitsstudien

Je nach klinischem Umfeld sollten Sie Tests auf EBV, CMV, Herpes-simplex-Virus (HSV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Influenza, Leishmania und Brucellose in Betracht ziehen.

• Invasive Verfahren

Knochenmarkaspiration / Biopsie. Betrachten Sie eine diagnostische Lumbalpunktion. In einigen Fällen sollte eine Biopsie von Leber, Lymphknoten und Milz in Betracht gezogen werden.

Die oben beschriebenen Labortests sind für die Diagnose von HLH geeignet. Einige Aspekte der Laborbewertung sollten hervorgehoben werden:

• Der Befund einer Hämophagozytose ist kein empfindlicher oder spezifischer Marker für HLH

Selbst bei FHLH kann es erforderlich sein, mehrere Proben des Knochenmarks zu entnehmen, um endgültige histologische Hinweise auf eine Hämophagozytose zu erhalten. Die mit HLH assoziierten Zytopenien spiegeln hauptsächlich die Zytokin-induzierte Unterdrückung des Marks wider und nicht das Ergebnis einer Hämophagozytose. Darüber hinaus können auch andere mit der Makrophagenaktivierung verbundene Syndrome (aktive hämolytische Anämie und akute Virusinfektion) zu einer Hämophagozytose führen. Folglich bleibt es, obwohl es ein diagnostisches Merkmal von HLH ist, nur eines der klinischen Kriterien und ist nicht notwendig oder ausreichend, um die Diagnose zu stellen.

• Hyperferritinämie ist, obwohl nicht spezifisch, extrem hilfreicher Befund bei der Diagnose von HLH

Bei Kindern ist ein extrem hoher Ferritinspiegel (über 8.000 bis 10.000) ein ungewöhnlicher Laborbefund, der in sehr wenigen Situationen auftritt sollte den Verdacht auf HLH erwecken. Selbst bei Morbus Still (systemische juvenile entzündliche Arthritis, sJIA), die charakteristisch für ein erhöhtes Ferritin ist, sind extreme Erhöhungen häufig ein Zeichen für ein assoziiertes Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS). Bei pädiatrischen Patienten ist ein Ferritin > 10.000 zu über 90% empfindlich und spezifisch für HLH. Bei Erwachsenen ist der Befund von erhöhtem Ferritin für HLH viel weniger diagnostisch. In einer Studie, in der die Aufzeichnungen der Ferritinmessungen in den Partners-Krankenhäusern überprüft wurden, wurden über 100 Patienten mit Ferritinspiegeln über 50.000 identifiziert. und weniger als 20% dieser Patienten hatten HLH. Umgekehrt lag der Ferritinspiegel bei Patienten mit diagnostiziertem HLH in einem weiten Bereich von etwas mehr als 500 bis über 50.000. Während der negative Vorhersagewert eines normalen Ferritins hervorragend zum Ausschluss von HLH geeignet ist, gibt es bei erwachsenen Patienten keinen Grad an Ferritinanstieg, der für die Krankheit diagnostisch ist.

• Funktionsstudien von NK-Zellen sind äußerst hilfreich bei der Diagnose von FHLH

Sie sind viel weniger hilfreich bei der Diagnose von erworbenem HLH bei Erwachsenen.

Welche Bildgebungsstudien ( Wenn vorhanden, ist dies hilfreich, um die Diagnose einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose (hämophagozytisches Syndrom) zu stellen oder auszuschließen?

N / A

Welche Therapien sollten Sie sofort einleiten?

Patienten mit HLH leiden normalerweise an einer schnell fortschreitenden systemischen Erkrankung, die dringend eingegriffen und intensiv unterstützt werden muss. Bei klinischem Verdacht auf HLH kann es erforderlich sein, die Therapie zu beginnen, bevor die absolute diagnostische Sicherheit erreicht ist. Darüber hinaus ist es manchmal unmöglich, zum Zeitpunkt der Erstvorstellung eine familiäre von einer sekundären HLH zu unterscheiden. Eine schnelle und wirksame Unterdrückung des Immunsystems ist das Hauptziel der Erstbehandlung und sollte nach bestem klinischen Ermessen des Anbieters eingeleitet werden.

Die Standardtherapie für Kinder mit Verdacht auf FHLH- oder EBV-assoziierte HLH besteht aus einer Kombination von hohem Dosis Corticosteroid, Etoposid und Cyclosporin A gemäß dem HLH 94-Regime.

Das Management des sekundären hämophagozytischen Syndroms und der MAS bei Kindern und Erwachsenen ist nicht standardisiert. Hämatologen / Onkologen und Rheumatologen verfolgen unterschiedliche Therapieansätze.

• Bei der Einstellung von MAS

Immunglobulininfusion plus hochdosierte Glukokortikoide und Cyclosporin kann oft wirksam sein, und dieser Ansatz wird in dieser Umgebung bevorzugt.

• Die meisten Patienten mit infektionsassoziierter oder idiopathischer HLH in Abwesenheit einer zugrunde liegenden rheumatologischen Erkrankung benötigen eine stärkere Immunsuppression.

Weil Die Krankheit ist bei Erwachsenen selten, es gibt keinen etablierten Therapieansatz. Angesichts der äußerst schlechten Prognose dieser Patienten ist jedoch eine aggressive Therapie erforderlich. Da es kein etabliertes Protokoll gibt, das auf Erwachsene zugeschnitten ist, erfolgt die Standardtherapie mit dem HLH94-Protokoll, das bei pädiatrischen Patienten festgelegt wurde. Andere Immunsuppressiva, die mit anekdotischem Erfolg ausprobiert wurden, umfassen Inhibitoren des Tumornekrosefaktors (TNF), Anakinra und Campath. Neuartige Therapien in klinischen Studien umfassen Interferon-Gamma (INFγ) -Hemmer und JAK1-2-Hemmung mit Ruxolitinib.

• Wenn eine aktive Malignität das hämophagozytische Syndrom auslöst

Die Behandlung des zugrunde liegenden Krebses sollte eingeleitet werden.

Definitivere Therapien?

Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose

Chemoimmuntherapie bei HLH gemäß Das HLH 94-Regime unterdrückt in den meisten Fällen wirksam die bei HLH beobachtete Hyperimmunität. Klinische und labortechnische Manifestationen der Krankheit bessern sich normalerweise schnell. Anzeichen und Symptome lassen jedoch möglicherweise nicht nach oder sie treten wieder auf, wenn die Immunsuppression nachlässt. Eine erneute Eskalation der Steroiddosierung, eine häufigere Verabreichung von Etoposid und eine frühzeitige Einleitung von Cyclosporin können in dieser Situation hilfreich sein. Das ZNS ist ein potenzieller Ort für ein Versagen der Behandlung, und die Kontrolle der ZNS-Erkrankung erfordert manchmal die Verabreichung einer intrathekalen Therapie (Methotrexat +/- Hydrocortison). Zu den Wirkstoffen der zweiten Linie gehören Anti-Thymozyten-Globulin (ATG), Anakinra und Etanercept.

Bei Patienten mit einer etablierten genetischen Diagnose von FHLH oder bei Patienten, bei denen die immunsuppressive Therapie aufgrund einer Reaktivierung der Krankheit nicht abgebrochen werden kann, allogene hämatopoetische Zellen Die Transplantation stellt die einzige Behandlung mit Heilungspotential dar.

Erworbene hämophagozytische Lymphohistiozytose

Patienten mit MAS sprechen normalerweise auf Steroide, intravenöses Immunglobulin (IVIG) und Cyclosporin A an, obwohl wiederkehrende Episoden auftreten können. Diese Episoden treten bei Fackeln der zugrunde liegenden Autoimmunerkrankung auf und sprechen häufig auf eine wiederholte Therapie mit denselben Wirkstoffen an.

Patienten mit infektionsassoziiertem HLH oder idiopathisch erworbenem HLH haben eine Krankheit, die häufig äußerst schwer zu kontrollieren ist. Bei einer akuten Virusinfektion kann die Behandlung der zugrunde liegenden Infektion unter Zusatz von Steroiden und IVIG ausreichend sein, bis die Infektion abgeklungen ist. Bei vielen Patienten bleiben die Manifestationen von HLH jedoch weit über den Zeitraum der aktiven Infektion hinaus bestehen und werden selbst -erhaltend. Eine frühzeitige Intervention mit Etoposid-haltigen Therapien bietet möglicherweise die beste Möglichkeit, die Krankheit zu kontrollieren.

Obwohl die unterstützende Literatur begrenzt ist, können Patienten mit persistierender und resistenter Krankheit am besten mit einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation behandelt werden. Eine Transplantation bei Patienten mit aktiv symptomatischen Erkrankungen wird nicht empfohlen, da dies zu einer hohen transplantationsbedingten Mortalität führen kann, insbesondere aufgrund von GVHD. Die Anwendung von Alemtuzumab zur Kontrolle aktiver Erkrankungen oder als Teil des präparativen Regimes bei Patienten in Remission reduziert die GVHD.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?

Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen Für HLH besteht ein hohes Risiko für infektiöse Komplikationen im Zusammenhang mit den myelo- und immunsuppressiven Wirkungen der Krankheit und der Behandlung. Prophylaktische Antibiotika zur Vorbeugung von Pneumocystis-Pneumonie und Pilzinfektionen werden empfohlen.

Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?

FHLH ist eine tödliche Erkrankung, es sei denn, es handelt sich um eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erfolgreich durchgeführt.

Die Ergebnisse nach der Behandlung der sekundären HLH hängen von der Grunderkrankung ab und sind nicht genau definiert. Zunehmende Evidenz deutet jedoch darauf hin, dass eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation die beste Chance auf eine endgültige Heilung bietet.

EBV-assoziierte HLH bei Kindern spricht sehr gut auf das HLH 94-Protokoll an, wobei in einer Studie ein Überleben von 100% berichtet wurde / p>

Die Reaktionsfähigkeit bei Erwachsenen bleibt unbestimmt, was wiederum die Seltenheit des Syndroms widerspiegelt.

MAS spricht tendenziell besser auf eine standardmäßige immunsuppressive Therapie an als andere Formen von HLH, obwohl bei Patienten möglicherweise wiederkehrende Episoden auftreten Folgen Sie dem zunehmenden und abnehmenden Verlauf der zugrunde liegenden rheumatologischen Erkrankung.

Die idiopathische HLH bei Erwachsenen hat eine sehr schlechte Prognose mit einer Sterblichkeitsrate von über 50%. Da dies selten vorkommt, kann eine sofortige Erkennung der Krankheit und eine frühzeitige Verabreichung einer aggressiven Therapie die Ergebnisse verbessern ist neutropenisch?

Die Zytopenien bei HLH spiegeln die zugrunde liegende Hyperzytokinämie und Makrophagenaktivierung wider. Daher sollte keine geeignete Therapie für Neutropenie durchgeführt werden. Die Anzahl sollte sich bei angemessenem Ansprechen auf die Therapie verbessern.

Ist es sicher, ein Etoposid-haltiges Regime zu verabreichen, wenn der Patient abnormale Leberfunktionstests hat?

Obwohl dies kein definierendes klinisches Kriterium für HLH ist, Transaminitis und Hyperbilirubinämie treten bei Patienten mit HLH häufig auf. Einige Patienten können sogar ein fulminantes Leberversagen aufweisen. Angesichts einer schweren Leberfunktionsstörung ist Etoposid relativ kontraindiziert, obwohl dies gegen die dringende Notwendigkeit einer geeigneten Therapie abgewogen werden muss.

Es gibt keine klaren Richtlinien für die Änderung der Therapie für Leberfunktionsstörungen bei HLH. Es ist wahrscheinlich sinnvoll, Etoposid bei isolierter Hyperbilirubinämie und / oder bei leichter Transaminitis zu verabreichen. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion um 25-75% die Einführung einer Therapie ermöglichen, die erhöht werden kann, wenn sich die Leberfunktion verbessert.

Pathophysiologie

HLH ist die Folge von ein generalisierter, extrem hyperinflammatorischer Zustand. Alle Merkmale von HLH resultieren aus der Aktivierung von Makrophagen und T-Zellen und den von diesen Zellen produzierten Zytokinen. Die normale Effektorfunktion von Immunzellen hängt von der ordnungsgemäßen Mobilisierung und Degranulation von zytolytischen Granulaten ab, was zu einer gezielten Abtötung von Viren führt infizierte und Tumorzellen. Normalerweise wird dieser Prozess durch die Entwicklung verschiedener entzündlicher Zytokine potenziert. Wenn dieser Prozess nicht effizient zur Zieleradikation führt, kommt es zu einer extremen Hyperzytokinämie, die zu Manifestationen von HLH führt.

Familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose

Vererbte Defekte der Proteine, die an der zytolytischen Funktion beteiligt sind verantwortlich für FHLH. Es gibt mindestens fünf Arten von FHLH. Die molekulare Basis von HLH ist in vielen Fällen unbekannt, von denen angenommen wird, dass sie familiär sind. Die Vererbung von mutiertem Perforin, unkoordiniertem Säugetier 13-2 (MUNC 13-2), Syntaxin 11 oder Syntaxin 11-BP (auch MUNC 18-2 genannt) macht ungefähr die Hälfte der familiären Fälle aus. Zwei X-verknüpfte Formen, XLP1 und XLP2, treten bei Männern mit Anomalien von SH2D1a bzw. BIRC-4 auf. Zusätzlich kann HLH in Verbindung mit dem Griscelli-Syndrom und dem Chédiak-Higashi-Syndrom auftreten.

Erworbene hämophagozytische Lymphohistiozytose

• Infektionsassoziiertes HLH

Infektionsassoziierte HLH treten am häufigsten in Verbindung mit Herpesvirus-Infektionen auf, insbesondere EBV. Interessanterweise wird HLH bei der Einstellung von EBV hauptsächlich durch eine EBV-Infektion von T-Lymphozyten verursacht. Normale NK- oder T-Zell-Zytotoxizität führt zu einer Rückkopplung, die die Immunreaktion steuert und als aktivierungsinduzierter T-Zelltod (AICD) bezeichnet wird. HLH spiegelt ein Versagen einer erfolgreichen gezielten Abtötung infizierter Zellen wider, mit einem sekundären Versagen der AICD, der Stimulation von Makrophagen und einer deutlichen Zytokinfreisetzung. Die Grundlage für das Versagen der Zytotoxizität ohne erkennbare Defekte im zytolytischen Weg ist unbekannt. Es wurde festgestellt, dass die Immunsuppression zum Versagen der Zytotoxizität beitragen kann. Beispielsweise besteht bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, die mit Thiopurinen behandelt werden, ein erhöhtes Risiko, HLH in Verbindung mit einer Herpesvirus-Infektion zu entwickeln.

• Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom tritt häufig bei einer akuten Verschlimmerung der zugrunde liegenden hämatologischen Erkrankung auf und kann von vielen Merkmalen der Grunderkrankung schwer zu unterscheiden sein.

Es ist attraktiv zu berücksichtigen dass die Makrophagenaktivierung lediglich eine übertriebene Manifestation der Grunderkrankung ist und keine separate Einheit. Dies wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Krankheit im Gegensatz zu anderen Formen von erworbenem HLH dazu neigt, gut auf Steroide, Cyclosporin und IVIG zu reagieren, die auch die zugrunde liegende Autoimmundiathese kontrollieren können. Provokative Studien haben jedoch das Auftreten von MAS bei Patienten mit sJIA mit spezifischen Polymorphismen im MUNC13-4-Gen, einem der in FHLH mutierten Gene, in Verbindung gebracht. In der Tat wurde bei zwei Patienten mit sJIA und MAS eine diagnostische FHLH-Mutation im MUNC 13-4-Gen festgestellt.

Die Prävalenz des Polymorphismus bei Patienten mit sJIA mit MAS betrug über 50%, während seine Anwesenheit in normale Personen und sJIA-Patienten ohne MAS betrugen 12% bzw. 8%. Dies legt die faszinierende Möglichkeit einer neuartigen genetischen Verbindung zwischen Autoimmunerkrankungen und Regulatoren der adaptiven Immunantwort nahe und kann auch wichtige Einblicke in Immunpolymorphismen liefern, die die Entwicklung von erworbenem HLH vorhersagen.

• Malignität assoziiert HLH

HLH kann Malignität komplizieren, am häufigsten lymphoproliferative Erkrankungen von T- und NK-Zellen, obwohl dies der Fall war berichteten über myeloische Malignität und seltener über Keimzelltumoren und solide Tumoren. Zu den Empfehlungen gehört die Behandlung zur Kontrolle der Entzündung, aber der Eckpfeiler ist die primäre Behandlung, die auf die zugrunde liegende Malignität gerichtet ist.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir bei der Diagnose der hämophagozytischen Lymphohistiozytose (hämophagozytisches Syndrom) helfen?

HLH ist eine klinische Diagnose, die auf den oben genannten Kriterien basiert.

Welche anderen zusätzlichen Laborstudien können bestellt werden?

Die oben beschriebenen Labortests sind für die Diagnose von HLH geeignet.

Was ist der Beweis?

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