Etikett: ISOSORBIDE MONONITRATE ER-Tablette, verlängerte Freisetzung

Wirkmechanismus

Die Isosorbidmononitrat-Retardtablette ist eine orale Retardtablette Freisetzungsformulierung von ISMN, dem wichtigsten aktiven Metaboliten von Isosorbiddinitrat; Der größte Teil der klinischen Aktivität des Dinitrat ist auf das Mononitrat zurückzuführen.

Die hauptsächliche pharmakologische Wirkung von ISMN und allen organischen Nitraten im Allgemeinen ist die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Erweiterung der peripheren Arterien und Venen führt, insbesondere der letztere. Die Erweiterung der Venen fördert die periphere Blutansammlung, verringert den venösen Rückfluss zum Herzen und verringert dadurch den linksventrikulären enddiastolischen Druck und den pulmonalen Kapillarkeildruck (Vorlast). Die arteriolare Relaxation reduziert den systemischen Gefäßwiderstand, den systolischen arteriellen Druck und den mittleren arteriellen Druck (Nachlast). Eine Dilatation der Koronararterien tritt ebenfalls auf. Die relative Bedeutung der Verringerung der Vorlast, der Nachlast und der Koronardilatation bleibt unbestimmt.

Pharmakodynamik

Dosierungsschemata für die meisten chronisch verwendeten Arzneimittel sind so ausgelegt, dass Plasmakonzentrationen bereitgestellt werden, die kontinuierlich größer als a sind minimal wirksame Konzentration. Diese Strategie ist für organische Nitrate ungeeignet. In mehreren gut kontrollierten klinischen Studien wurden Belastungstests verwendet, um die antianginale Wirksamkeit von kontinuierlich abgegebenen Nitraten zu bewerten. In der überwiegenden Mehrheit dieser Studien waren Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht von Placebo zu unterscheiden. Versuche, die Toleranz durch Dosissteigerung zu überwinden, selbst bei Dosen, die weit über den akut verwendeten Dosen liegen, sind durchweg gescheitert. Erst nachdem mehrere Stunden lang keine Nitrate im Körper vorhanden waren, wurde ihre antianginale Wirksamkeit wiederhergestellt. Isosorbidmononitrat-Retardtabletten verbesserten während einer Langzeitanwendung über 42 Tage, die einmal täglich mit 120 mg dosiert wurden, die Trainingsleistung 4 Stunden und 12 Stunden nach der Dosierung weiter, aber ihre Wirkungen (obwohl besser als Placebo) sind geringer als oder bei am besten gleich den Wirkungen der ersten Dosis von 60 mg.

Pharmakokinetik und Metabolismus

Nach oraler Verabreichung von ISMN als Lösung oder Tabletten mit sofortiger Freisetzung liegen die maximalen Plasmakonzentrationen von ISMN vor erreicht in 30 bis 60 Minuten mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ca. 100%. Nach intravenöser Verabreichung wird ISMN in etwa 9 Minuten mit einem Verteilungsvolumen von etwa 0,6 bis 0,7 l / kg in das gesamte Körperwasser verteilt. Isosorbidmononitrat ist zu ungefähr 5% an menschliche Plasmaproteine gebunden und wird in Blutzellen und Speichel verteilt. Isosorbidmononitrat wird hauptsächlich von der Leber metabolisiert, unterliegt jedoch im Gegensatz zu oralem Isosorbiddinitrat keinem First-Pass-Metabolismus. Isosorbidmononitrat wird durch Denitrierung zu Isosorbid und Glucuronidierung als Mononitrat entfernt, wobei 96% der verabreichten Dosis innerhalb von 5 Tagen im Urin ausgeschieden und nur etwa 1% im Kot ausgeschieden werden. Im Urin wurden mindestens sechs verschiedene Verbindungen nachgewiesen, wobei etwa 2% der Dosis als unverändertes Arzneimittel und mindestens fünf Metaboliten ausgeschieden wurden. Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. Die renale Clearance macht nur etwa 4% der gesamten Körperclearance aus. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von ISMN beträgt ungefähr 5 Stunden.

Die Disposition von ISMN bei Patienten mit verschiedenen Graden von Niereninsuffizienz, Leberzirrhose oder Herzfunktionsstörung wurde bewertet und als ähnlich wie die beobachtete befunden bei gesunden Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit von ISMN wurde nicht verlängert, und bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach mehrfacher oraler Gabe trat keine Arzneimittelakkumulation auf. Die Pharmakokinetik und / oder Bioverfügbarkeit von Isosorbidmononitrat-Retardtabletten wurde untersucht wurden sowohl bei normalen Freiwilligen als auch bei Patienten nach einmaliger und mehrfacher Verabreichung untersucht. Daten aus diesen Studien legen nahe, dass die Pharmakokinetik von ISMN, das als Isosorbidmononitrat-Retardtabletten verabreicht wird, zwischen normalen gesunden Probanden und Patienten mit Angina pectoris ähnlich ist. In Einzel- und Mehrfachdosisstudien war die Pharmakokinetik von ISMN dosisproportional zwischen 30 mg und 240 mg. In einer Mehrfachdosisstudie verlängerte sich der Einfluss des Alters auf das pharmakokinetische Profil von Isosorbidmononitrat. Freisetzungstabletten 60 mg und 120 mg (2 × 60 mg) wurden bei Probanden ≥ 45 Jahre bewertet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass es keine signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Variablen von ISMN zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (45 – 64 Jahre) für die 60 mg-Dosis mit verlängerter Freisetzung von Isosorbidmononitrat gibt. Die Verabreichung von 120 mg Isosorbidmononitrat mit verlängerter Freisetzung (2 × 60 mg Tabletten alle 24 Stunden über 7 Tage) führte zu einer dosisproportionalen Erhöhung von Cmax und AUC, ohne dass sich Tmax oder die terminale Halbwertszeit änderten.Die ältere Gruppe (65-74 Jahre) zeigte nach der höheren Dosis, d. H. 120 mg, eine um 30% geringere scheinbare orale Clearance (Cl / F) im Vergleich zur jüngeren Gruppe (45-64 Jahre); Cl / F unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nach dem 60-mg-Regime nicht. Während Cl / F in der jüngeren Gruppe unabhängig von der Dosis war, zeigte die ältere Gruppe nach dem 120-mg-Regime im Vergleich zum 60-mg-Regime ein etwas niedrigeres Cl / F. Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen waren jedoch statistisch nicht signifikant. In derselben Studie zeigten Frauen eine leichte (15%) Verringerung der Clearance, wenn die Dosis erhöht wurde. Frauen zeigten im Vergleich zu Männern höhere AUCs und Cmax, aber diese Unterschiede waren auf Unterschiede im Körpergewicht zwischen den beiden Gruppen zurückzuführen. Wenn die Daten unter Verwendung des Alters als Variable analysiert wurden, zeigten die Ergebnisse, dass es keine signifikanten Unterschiede in einer der pharmakokinetischen Variablen von ISMN zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (45-64 Jahre) gab. Die Ergebnisse dieser Studie sollten jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Probanden in jeder Altersuntergruppe und folglich des Mangels an ausreichender statistischer Aussagekraft mit Vorsicht betrachtet werden.

Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von ISMN danach zusammen Einzel- und Mehrfachdosis-Verabreichung von ISMN als orale Lösung oder Isosorbidmononitrat-Retardtabletten:

Lebensmitteleffekte

Der Einfluss von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von ISMN nach Einzeldosis Die Verabreichung von 60 mg Isosorbidmononitrat-Retardtabletten wurde in drei verschiedenen Studien bewertet, die entweder ein „leichtes“ Frühstück oder ein kalorienreiches, fettreiches Frühstück umfassten. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Rate (Anstieg der Tmax), jedoch nicht das Ausmaß (AUC) der Absorption von ISMN verringern kann.

Klinische Studien

Kontrollierte Studien mit Isosorbid Mononitrat-Retardtabletten haben nach akuter und chronischer Gabe eine antianginale Aktivität gezeigt. Die Verabreichung von Isosorbidmononitrat-Retardtabletten einmal täglich, die am frühen Morgen beim Auftreten eingenommen wurden, lieferte mindestens 12 Stunden antianginale Aktivität. In einer placebokontrollierten Parallelstudie 30, 60, 120 und 240 mg Isosorbidmononitrat-Retardtabletten wurden bis zu 6 Wochen lang einmal täglich verabreicht. Vor der Randomisierung absolvierten alle Patienten eine 1- bis 3-wöchige Placebo-Phase mit einem Blindversuch, um die Nitratreaktivität und die Reproduzierbarkeit der gesamten Laufbandzeit zu demonstrieren. Belastungstoleranztests unter Verwendung des Bruce-Protokolls wurden vor und 4 und 12 Stunden nach der Morgendosis an den Tagen 1, 7, 14, 28 und 42 der Doppelblindperiode durchgeführt. Isosorbidmononitrat-Retardtabletten 30 und 60 mg (nur akut bewertete Dosen) zeigten 4 und 12 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis einen signifikanten Anstieg der Gesamtlaufbandzeit gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo. Am Tag 42 zeigte die 120- und 240-mg-Dosis von Isosorbidmononitrat-Retardtabletten 4 und 12 Stunden nach der Dosierung einen signifikanten Anstieg der gesamten Laufbandzeit, aber am Tag 42 waren die 30- und 60-mg-Dosen nicht mehr von Placebo unterscheidbar . Während der chronischen Dosierung wurde in keiner Behandlungsgruppe mit verlängerter Freisetzung von Isosorbidmononitrat ein Rückprall beobachtet.

Gepoolte Daten aus zwei anderen Studien, in denen 60 mg Isosorbidmononitrat-Tabletten mit verlängerter Freisetzung einmal täglich, ISDN 30 mg QID und Placebo-QID bei Patienten mit chronisch stabiler Angina pectoris unter Verwendung eines randomisierten, doppelblinden Drei-Wege-Crossover-Designs ergab statistisch signifikante Erhöhungen der Belastungstoleranzzeiten für Isosorbidmononitrat-Retardtabletten im Vergleich zu Placebo nach 4, 8 und 12 Stunden und zu ISDN bei Stunde 4. Die Erhöhungen der Belastungstoleranz am 14. Tag waren, obwohl sie im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant waren, etwa halb so hoch wie am ersten Tag der Studie.