Eine Formel zur Vorhersage von korrigiertem Kalzium bei Hämodialysepatienten

Zusammenfassung

Hintergrund. Die herkömmliche Kalziumkorrekturformel (korrigiertes Gesamtkalzium (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02) wird allgemein für die Schätzung von Serumkalzium bei Hämodialysepatienten (HD) angewendet, obwohl es nicht abgeleitet oder validiert wurde in einer HD-Population. Eine neue Formel wurde abgeleitet und für korrigiertes Serumcalcium bei Huntington-Patienten validiert.

Methoden. Gesamtcalcium (TCa), ionisiertes Calcium (iCa 2+), Magnesium, Phosphat, Albumin und Bicarbonat wurden von 60 HD-Patienten gesammelt, um die Formel abzuleiten. Anschließend wurde ein Validierungssatz von 237 stabilen Huntington-Patienten untersucht, und die Probanden wurden basierend auf dem iCa 2+ als hyper-, hypo- und normokalzämisch klassifiziert. Die Übereinstimmung der neuen Formel wurde mit iCa 2+ als Goldstandard unter Verwendung des Intraclass-Korrelationskoeffizienten (ICC) berechnet. Dies wurde mit der Übereinstimmung zwischen iCa 2+ und den folgenden verglichen: unkorrigiertes Gesamtserumcalcium (TCa), die herkömmliche Korrekturformel, die Orrell-Formel und die Clase-Formel.

Ergebnisse. Unter Verwendung einer multiplen linearen Regression wurde die folgende Formel abgeleitet: korrigiertes Gesamtcalcium (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01. Die neue Formel hatte im Vergleich zu allen anderen Formeln eine überlegene Übereinstimmung. Es gab eine statistisch signifikant größere Übereinstimmung zwischen der neuen Formel und dem iCa 2+ im Vergleich zur herkömmlichen Formel (P < 0,01). Die neue Formel übertraf jedoch die Orrell-Formel, die Clase-Formel oder das Gesamtcalcium nicht signifikant.

Schlussfolgerungen. Die Verwendung unserer einfachen neuen Formel sollte eine angemessenere Entscheidungsfindung im Vergleich zur herkömmlichen Formel in der hochkomplexen HD-Population ermöglichen.

Einführung

Calciumregulation und Homöostase sind wichtig für die klinische Behandlung von Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium unter Hämodialyse (HD). Sowohl Hyper- als auch Hypokalzämie wurden als unabhängige Prädiktoren für die Mortalität bei Huntington-Patienten identifiziert. Die Messung eines Serumcalciumspiegels ist jedoch nicht so einfach, wie es zunächst scheinen mag. Während das Gesamtserumcalcium (TCa) gemessen werden kann, ist die nicht proteingebundene ionisierte Fraktion biologisch aktiv. Ionisiertes Calcium (iCa 2+) wird in allen Labors weder leicht noch routinemäßig gemessen. Daher wurde eine Reihe von Formeln abgeleitet, um den iCa 2+ oder das „korrigierte“ Gesamtcalcium (TCa corr) aus TCa abzuschätzen.

Richtlinien für die klinische Praxis legen nahe, dass korrigiertes Kalzium bei Patienten mit Huntington-Krankheit im niedrigen Normalbereich angestrebt wird. Die Richtlinien geben leider nicht an, welche Kalziumkorrekturgleichung verwendet werden soll.

Die medizinische Gemeinschaft hat eine Formel zur Kalziumkorrektur angenommen, die auf einem Artikel basiert, der 1977 von einem anonymen Autor im British Medical Journal veröffentlicht wurde. Diese Korrekturformel, TCa corr = TCa (mmol / l) + 0,02, war eine grobe Vereinfachung, die sieben frühere Veröffentlichungen kombinierte, obwohl sie häufig fälschlicherweise Payne et al. . Diese Formel wurde im Gesundheitswesen allgegenwärtig angewendet und wird in zahlreichen medizinischen Lehrbüchern und Fachzeitschriften erwähnt. Bemerkenswerterweise schloss Paynes ursprüngliche Studie Patienten aus der Abteilung für Nierenmedizin aus. Zahlreiche Autoren haben die schlechte Leistung der Payne-Formel und anderer Korrekturformeln, insbesondere bei Anwendung bei Huntington-Patienten, im Vergleich zum Goldstandard von iCa 2+ nachgewiesen Die herkömmliche Formel wird weiterhin allgemein für die Abschätzung der Kalziumexposition bei Huntington-Patienten angewendet. Die Entwicklung einer einfachen und genauen Schätzung des korrigierten Serumcalciums in dieser Patientenpopulation war äußerst wünschenswert.

Das Ziel dieser Studie, Daher sollte eine neuartige und einfache Formel zur Schätzung des korrigierten TCa bei Huntington-Patienten abgeleitet und anschließend validiert werden. Ein Goldstandard von iCa +2 wurde mit unserer neuen Formel sowie mit der herkömmlichen Korrekturformel, dem unkorrigierten TCa, der Orrell-Formel und verglichen Klassenformel. Wir stellten die Hypothese auf, dass unsere neue Formel die herkömmliche Formel übertreffen würde.

Probanden und Methoden

Dieses Experiment wurde im Folgenden in zwei Teile unterteilt Flügel schlug Richtlinien für die Entwicklung klinischer Vorhersageregeln vor. Das erste war die Ableitung einer neuen Formel für korrigiertes Serumcalcium und das zweite war die Validierung der neuen Formel in einem unabhängigen Datensatz.

Patienten- und Probenanalyse

Blutproben wurden von 297 ambulanten Patienten mit chronisch stabiler Huntington-Krankheit in drei Krankenhäusern der Tertiärversorgung entnommen. Das Ableitungsset umfasste 60 Patienten vom London Health Sciences Centre, University Campus, London, Kanada. Das Validierungsset umfasste 237 Patienten aus dem St. Josephs Health Centre und dem London Health Sciences Centre, Westminster Campus, London, Kanada.Die Proben wurden vor der Dialyse an Tagen routinemäßiger monatlicher biochemischer Tests entnommen. Arterialisiertes venöses Blut wurde ohne Tourniquet aus der Fistel oder dem Transplantat des Patienten entnommen. Wenn der Patient einen mit Heparin vorbereiteten Katheter hatte, wurde eine anfängliche Blutprobe, die gleich oder größer als das Volumen des Katheters war, verworfen, um eine Kontamination zu vermeiden Blut wurde in Lithium-Heparin-Röhrchen gesammelt. Plasma wurde für Natrium-, Kalium-, Phosphat-, Magnesium-, Albumin- und TCa-Messungen verwendet und Vollblut wurde für iCa 2+, pH und Gesamt-CO 2 (HCO-3) verwendet. Proben für iCa 2+ wurden anaerob und auf Eis transportiert, wenn sie nicht innerhalb von 20 Minuten getestet werden sollten. Der iCa 2+ wurde mit der ionenselektiven Elektrodenmethode gemessen. Der angegebene Laborreferenzbereich für iCa 2+ beträgt 1,09–1,30 mmol / l und der Der Variationskoeffizient (CV) zwischen den Tagen lag im Bereich von 1,1 bis 3,3%. Der Bromkresolpurpur (BCP) -Farbstoffbindungsassay wurde an frischem Plasma für Albuminmessungen durchgeführt. Sowohl Gesamtcalcium als auch Albumin wurden unter Verwendung des Beckman Coulter-Analysators LX20 gemessen l Der aboratorische Referenzbereich für Albumin beträgt 35–50 g / l und der CV zwischen den Tagen betrug 1,4–1,7% und für TCa 2,12–2,62 mmol / l und der CV zwischen den Tagen betrug 1,21–1,29%.

Statistische Analyse

Unter Verwendung des Ableitungssatzes (n = 60) wurde eine schrittweise multiple lineare Regression mit Rückwärtseliminierung durchgeführt, um die Wirkung der möglichen erklärenden Variablen TCa, Albumin, Phosphat, zu bestimmen. Magnesium und Bicarbonat auf iCa 2+. Zur Vereinfachung haben wir angenommen, dass der TCa-Corr doppelt so hoch ist wie der iCa 2+, wie von anderen angenommen wurde. Somit war die abhängige Variable (2 × iCa 2+). Die Probanden wurden basierend auf dem iCa 2+ -Referenzbereich als hyper-, hypo- und normokalzämisch klassifiziert.

Als Ärzte interessiert uns eher, inwieweit ein Patient von der Norm abweicht, als ob eine Maßnahme einen Patienten korrekt als normal oder abnormal dichotomisiert. Um die Übereinstimmung zwischen dem Goldstandard und den verschiedenen Formeln zu beurteilen, folgten wir der Methodik von Clase et al. . Um iCa 2+ direkt mit den formelbasierten Werten zu vergleichen, mussten wir zuerst die Daten normalisieren. Dazu haben wir zunächst angenommen, dass die Normalbereiche (iCa 2+: 1,09–1,30 mmol / L; TCa: 2,12–2,62 mmol / L) das jeweilige 95% -Konfidenzintervall darstellen. Jedes Maß wurde dann in einen z-Wert von zCa = (Ca gemessen – Mittelwert) / SD umgewandelt. Die Z-Scores wurden dann verglichen, um zu beurteilen, wie extrem jede Messung vom Mittelwert / Normalbereich war. Wir haben dann den Intraclass-Korrelationskoeffizienten (ICC) verwendet, um den Grad der Übereinstimmung zwischen jeder der Formeln und iCa 2+ zu bewerten. ICCs wurden nach der von Donner et al. zum Testen der Gleichheit abhängiger ICCs. Wir präsentieren auch Daten zur Anzahl der Patienten, die für jede der getesteten Formeln falsch klassifiziert wurden. Wir präsentieren eine Summe der falsch negativen und falsch positiven Ergebnisse für jede Formel unter Verwendung von iCa 2+ als Goldstandard. Dieser Wert wird dann in einen Prozentsatz umgewandelt, um die prozentuale Nichtübereinstimmung (oder 100% – prozentuale Übereinstimmung) zu erhalten.

Ergebnisse

Ableitung

Im ursprünglichen Modell waren Gesamtcalcium, Albumin, Magnesium und Phosphat signifikant mit der abhängigen Variablen bei P 0,05. Der numerische Beitrag von Phosphat und Magnesium zur Gleichung war gering, und aus Gründen der Sparsamkeit wurde ein Modell ohne diese beiden Variablen erstellt. Die endgültige Regressionsgleichung war (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (Albumin) (siehe Tabelle 1).

Validierung

Die Mittelwerte und Bereiche für iCa 2+, TCa und Albumin bei den 237 Probanden, aus denen der Validierungssatz besteht, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Punktprävalenz der Hyperkalzämie im Validierungssatz, definiert als iCa 2+ > 1,30 mmol / l, betrug 5,4%. Die Punktprävalenz der Hypokalzämie, definiert als iCa 2+ < 1,09 mmol / l, betrug 27%.

Die ICCs für die Formeln im Vergleich zu iCa 2+ sind in Tabelle 3 gezeigt. Der ICC war mit der neuen Formel mit einem Wert von 0,689 am höchsten und für die herkömmliche Formel 0,480 ziemlich schlecht. Die Orrell-Formel, die Clase-Formel und das nicht korrigierte Gesamtcalcium zeigten jedoch mit ICCs von 0,668, 0,642 bzw. 0,642 eine ziemlich gute Leistung. Es wurde festgestellt, dass kein anderer Schätzer eine bessere Leistung als die neue Formel erbringt. Bei der Beurteilung der prozentualen Nichtübereinstimmung übertraf die neue Formel weiterhin die anderen Formeln, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Die Korrelation für die herkömmliche Formel mit iCa 2+ war signifikant niedriger als für die neue Formel (P < 0,01). Die neue Formel übertraf jedoch die Orrell-Formel, die Clase-Formel oder das nicht korrigierte Gesamtcalcium nicht signifikant.

Diskussion

Seit dem ersten Algorithmus von McLean und Hastings im Jahr 1935, der ein korrigiertes iCa 2+ aus Gesamtcalcium und Protein vorhersagte, sind zahlreiche Formeln gefolgt, um diese Schätzung zu verbessern. Es wurde über eine signifikante Beziehung zwischen Albumin und Serumcalcium berichtet, und daher haben viele Formeln das Gesamtcalcium für Albumin angepasst. Von den verschiedenen bisherigen Formeln wurde die Rohmodifikationsformel TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02 am häufigsten angewendet. Es erscheint weiterhin in der medizinischen Literatur, einschließlich der Disziplin Nephrologie, trotz der fehlenden Validierung in Populationen mit fortgeschrittener Nierenerkrankung. Goransson et al. haben vorgeschlagen, die Albumin-korrekten Ca-Messungen aufgrund seiner schlechten Leistung im Vergleich zum Goldstandard oder iCa 2+ aufzugeben. Bis jedoch iCa 2+ Calcium ohne signifikante Auswirkungen auf die Ressourcen gemessen werden kann, wird dies möglicherweise nicht allgemein angewendet.

Wir haben eine einfache Formel abgeleitet, TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01, um den Calciumspiegel bei Huntington-Patienten unter Verwendung eines Ableitungssatzes von 60 Huntington-Patienten abzuschätzen. Anschließend validierten wir unsere Formel in einem unabhängigen Satz von 237 HD-Patienten und zeigten Überlegenheit gegenüber der herkömmlichen Korrekturformel sowie einen Hinweis auf eine Leistungssteigerung im Vergleich zur Orrell-Formel, der Clase-Formel und der nicht korrigierten TCa. Die Übereinstimmung zwischen dem Goldstandard und unserer neuen Formel war am größten. Angesichts der unterschiedlichen Normalbereiche für iCa 2+ in verschiedenen Zentren führten wir eine Sensitivitätsanalyse mit einem alternativen Referenzbereich für iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l) durch. Die neue Formel übertraf weiterhin alle anderen Formeln. Tatsächlich wurde mit diesem Referenzbereich eine signifikant größere Übereinstimmung mit dem Goldstandard als mit der herkömmlichen Formel sowie der Clase-Formel festgestellt.

Wir haben den iCa 2+ als Goldstandard und nicht den pH-korrigierten iCa 2+ gewählt. Ein Großteil der neueren Literatur zu diesem Thema hat darauf hingewiesen, dass der Dialysepatient einen signifikanten Grad an metabolischer Azidose aufweist. Die Korrektur des pH-Werts unterschätzt daher die tatsächlichen Konzentrationen von iCa 2+.

Unter besonderer Berücksichtigung der HD-Population ist die Anwendbarkeit bestehender Korrekturformeln zunehmend in Frage gestellt worden. Diese Population ist insofern einzigartig, als Patienten häufig hypoalbuminämisch sind und einer veränderten Calciumhomöostase unterliegen. Clase et al. überprüfte die Leistung verschiedener Korrekturstrategien bei Huntington-Patienten. Von den vier untersuchten Formeln lieferte nur die Orrell-Formel eine überlegene Vorhersage von iCa 2+ als die nicht korrigierte TCa. Zwei der Formeln, einschließlich der ursprünglichen nicht vereinfachten Payne-Formel, überschätzten iCa 2+ konsistent, während die Formel von Orrell et al. neigte dazu, iCa 2+ bei niedrigen Albuminspiegeln zu überschätzen und iCa 2+ bei hohen Albuminspiegeln zu unterschätzen. Unsere neuartige Formel übertraf die herkömmliche Korrekturformel, die unkorrigierte TCa sowie die Orrell- und Clase-Formeln.

Es ist interessant festzustellen, dass wie in unserer Studie andere Studien gezeigt haben, dass unkorrigiertes TCa gut mit iCa 2+ übereinstimmt. Eine Übersicht von Ladenson et al. Bei einer Vielzahl von Patienten wurde festgestellt, dass von 13 veröffentlichten Formeln, die TCa auf Protein, Albumin und pH korrigierten, keine, einschließlich der ursprünglichen Payne-Formel, besser abschnitt als die nicht korrigierte TCa allein. Unsere Studie sowie Clase et al. fanden heraus, dass unkorrigiertes Gesamtserum in einem Ausmaß mit iCa 2+ übereinstimmt, das anderen Korrekturformeln ähnlich ist. Dies stellt die Notwendigkeit in Frage, Albumin überhaupt zu korrigieren. Insbesondere wenn man bedenkt, dass sich der ICC für unkorrigiertes Gesamtserum nicht signifikant von den Formeln mit der besten Leistung unterschied.

Unterschiedliche Hypoalbuminämie-Grade in der Huntington-Population können einen Beitrag zur Ungenauigkeit früherer Korrekturformeln leisten. Tatsächlich haben Payne und andere vorgeschlagen, dass ihre Formeln bei niedrigen Albuminzuständen wie dem nephrotischen Syndrom oder bei extremen Kalziumbereichen unzuverlässig sein könnten. Es gibt eine umgekehrte Beziehung zwischen der Menge an an Nicht-Albumin-Proteinen gebundenem Calcium und den Serumalbuminspiegeln. Insbesondere gibt es einen größeren Anteil an Calcium, das an nicht Albumin-bindende Proteine gebunden ist, wenn die Albuminspiegel sinken. Formeln, die von Patienten innerhalb eines engen Bereichs von Albuminspiegeln stammen, würden wahrscheinlich die Korrektur für niedriges Albumin überschätzen, indem sie diese erhöhte Affinität von Calcium zu Nicht-Albumin-Proteinen nicht berücksichtigen. Daher neigen diese Formeln dazu, Calcium in hypoalbuminämischen Zuständen wie Nierenversagen zu überschätzen.

Unsere Formel bietet auch einen methodischen Vorteil gegenüber früheren Formeln, da die BCP-Färbung zur Messung von Albumin gegenüber Bromkresolgrün (BCG) verwendet wurde. Zu den gemeldeten Schwierigkeiten bei der Verwendung von BCG gehören die unspezifische Bindung an Globuline und falsch erhöhte Albuminspiegel in Serumproben, die Heparin oder Fibrinogen enthalten.Einige Studien haben auch die Schwierigkeiten bei der Messung von Albumin mit BCP in bestimmten klinischen Situationen gezeigt. Zwei große Studien an Huntington-Patienten, in denen Albuminmessungen durch BCP und BCG mit den Goldstandards der Nephelometrie und Immunturbidimetrie verglichen wurden, ergaben jedoch eine bessere Korrelation von BCP mit den jeweiligen Goldstandards. Carfey et al. zeigten, dass die Verwendung von BCG bei Huntington-Patienten zu einer systematischen Überschätzung von Albumin führte, wobei die größten Diskrepanzen bei hypoalbuminämischen Huntington-Patienten beobachtet wurden. Als mögliche Erklärung für den Fehler wurde eine erhöhte unspezifische Bindung anderer Proteine an BCG bei urämischen Patienten vorgeschlagen. Clase et al. haben eine Korrekturformel vorgeschlagen, die auf 50 stabilen Huntington-Patienten basiert. Diese Forscher verwendeten BCG, um Albumin zu messen, was die schlechtere Leistung in unserem Validierungssatz erklären könnte.

Schlussfolgerung

Die Korrekturformel für Serumcalcium TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02, die derzeit weit verbreitet ist, stimmt sehr schlecht mit überein der Goldstandard von iCa 2+ bei Huntington-Patienten. Keine der derzeit verfügbaren Formeln wurde sowohl abgeleitet als auch anschließend in der Huntington-Population validiert. Unsere neuartige Formel TCa corr (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01, unabhängig abgeleitet und validiert bei Huntington-Patienten zur Korrektur von Serumcalcium für Albumin, führt zu einer signifikant besseren Übereinstimmung mit iCa 2+ im Vergleich zu konventionell Formel. Obwohl nicht signifikant, ist unsere Formel besser als die Orrell-Formel, die Clase-Formel sowie unkorrigiertes TCa. Wir empfehlen, die Verwendung der herkömmlichen Korrekturformel bei Huntington-Patienten aufzugeben und die Verwendung unserer neuartigen und einfachen Formel für die Kalziumkorrektur zu ermöglichen, um eine angemessenere Entscheidungsfindung in dieser hochkomplexen Population zu ermöglichen.

Wir möchten den Herausgebern, Rezensenten, Dr. Amit X Garg und Dr. G Y Zou, für ihre nützlichen Ratschläge und Rückmeldungen zum Manuskript danken.

Interessenkonflikterklärung. Keine deklariert.