Ein Mädchen mit Knochensklerose und Knochenbruch

FALLBESCHREIBUNG

Ein zuvor fites und gut 5-jähriges Mädchen, das der Notaufnahme mit Schmerzen und Hinken in der rechten Hüfte vorgestellt wurde nach einem kleinen Sturz von Spielgeräten. Die Röntgenbildgebung bestätigte das Vorhandensein einer Femurfraktur sowie einer diffusen Sklerose im Kreuzbein, Becken und den bilateralen proximalen Femuren (Abb. 1). Die MRT-Untersuchung ergab eine leichte Stenose der Gehörgänge, Optikkanäle und des Foramen magnum ohne neurale Kompression. Der DEXA-Scan (Dual Energy X-Ray Absorptiometry) zeigte eine deutlich erhöhte Knochendichte mit einem altersangepassten z-Score des gesamten Körpers von +14. Knochenmarkaspirat war normal. Die Patientin hatte keine andere signifikante Krankengeschichte und nahm keine regelmäßigen Medikamente ein. Es gab keine bemerkenswerte Familiengeschichte, aber ihre Mutter hat auch eine erhöhte Knochenmineraldichte.

Hüftröntgen.

DISKUSSION

Knochen ist ein dynamisches Gewebe, das sich ständig verändert oder umgestaltet. Es besteht aus spezialisierten Knochenzellen, mineralisierter und nichtmineralisierter Bindegewebsmatrix und Räumen einschließlich der Knochenmarkhöhle, Gefäßkanälen, Canaliculi und Lücken, die Osteozyten enthalten. Die beiden Haupttypen von Knochenzellen sind Osteoblasten und Osteoklasten (1).

Osteoblasten stammen aus multipotenten mesenchymalen Stammzellen und sind für die Knochenbildung verantwortlich. Osteoklasten sind mehrkernige Zellen, die von den mononukleären Vorläufern in der myeloischen Linie hämatopoetischer Zellen stammen. Der Rezeptoraktivator des Kernfaktor κ B-Liganden (RANKL) und der Makrophagenkolonie-stimulierende Faktor (M-CSF) sind für die Entwicklung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten essentiell (1). Vollständig differenzierte Osteoklasten lösen Knochenmineralien auf und bauen die Knochenmatrix durch Ansäuern und proteolytische Verdauung ab (1, 2). Die Knochendichte ist abhängig von der relativen Funktion von Osteoblasten und Osteoklasten (1–3). Hohe oder niedrige Remodellierungsraten mit einem Ungleichgewicht zwischen Resorption und Bildung können mit einer verringerten oder erhöhten Knochenmasse verbunden sein Ein resorptiver Prozess kann zu dichten (sklerotischen) Knochen führen. Es wurde über mehrere Ursachen für diffuse sklerotische Knochenläsionen berichtet. Dazu gehören hämatologische Erkrankungen (Sichelzellenerkrankungen), Malignität (Leukämie, myeloproliferative Erkrankungen, metastatische Knochenerkrankungen), chemische Vergiftungen (Fluorid, Blei) und angeborene Erkrankungen (Osteopetrose, Pyknodysostose) (4).

MOST MÖGLICHE DIAGNOSE

Hämatologische Erkrankungen und maligne Erkrankungen wurden aufgrund der klinischen, hämatologischen und radiologischen Befunde ausgeschlossen. Es gab keine offensichtliche Vorgeschichte, die auf eine chemische Vergiftung hindeutete, und die Bleikonzentration im Blut war nicht nachweisbar. Das Vorhandensein einer erhöhten CK-BB-Fraktion unterscheidet Osteopetrose von anderen sklerosierenden Knochenerkrankungen (5). Die Darstellung in der frühen Kindheit, Fraktur mit Sklerose und stenotischer Gehörgang deuten stark auf eine Diagnose der Zwischenform der Osteopetrose hin. Eine genaue Unterscheidung zwischen autosomal dominanter (AD) Osteopetrose (Albers-Schönberg-Krankheit) mit mittlerem und spätem Auftreten ist jedoch nicht möglich. Obwohl keine genetischen Studien durchgeführt wurden, deuten die biochemischen Veränderungen mit erhöhter LD und AST stark auf eine spannungsempfindliche 7 (CLCN7) 8-Mutation des Chloridkanals hin (5).

OSTEOPETROSIS

steopetrose ist eine seltene klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, die durch eine deutliche Zunahme der Knochendichte gekennzeichnet ist. Es ist auch als „Marmorknochenkrankheit“ oder Albers-Schönberg-Krankheit bekannt, nachdem der deutsche Radiologe den Zustand und die radiologischen Befunde 1904 erstmals beschrieben hatte (2–4).

Diese Krankheit wird durch die fehlerhafte Differenzierung verursacht oder Funktion von Osteoklasten. Eine Reihe von Mutationen wurde als Ursache für Osteopetrose beim Menschen identifiziert.Viele Formen der osteoklastenreichen Osteopetrose werden durch Mutationen in Genen verursacht, die Proteine exprimieren, die am Ansäuerungsprozess der Knochenresorption beteiligt sind (2). Die Hauptgene sind die osteoklastenspezifische Protonenpumpenuntereinheit, T-Zelle, Immunregulator 1, ATPase, H + -Transport, lysosomale V0-Untereinheit A3 (TCIRG1) (codiert die a3-Untereinheit der vakuolären ATPase), CLCN7 (codiert das osteoklastenspezifische Chlorid Kanal) und Carboanhydrase II (CA2) (1–3). Seltene osteoklastenarme Formen wurden bei Patienten mit Genmutationen des Tumornekrosefaktor-Superfamilienmitglieds 11 (TNFSF11, auch als RANKL bekannt) beschrieben (2). Osteopetrose kann AD, autosomal rezessiv (AR) oder X-chromosomal rezessiv (XR) vererbt werden (2).

Die Inzidenz der Krankheit wird auf etwa 1: 100 000–1 geschätzt : 500 000 (4). Einige Formen sind häufiger als die anderen, und in Costa Rica wurde über eine hohe Inzidenz der AR-Form berichtet (3,4: 100 000) (2, 3).

Die klinische Darstellung der Osteopetrose ist sehr unterschiedlich und reicht von asymptomatisch bis tödlich im Säuglingsalter. Basierend auf dem Alter und den klinischen Merkmalen gibt es drei Haupttypen: AR infantil oder „bösartig“, AR intermediär und AD erwachsen (2, 4). In der Literatur wurden mehrere andere seltene Formen der Osteopetrose beschrieben (2, 4).

Infantile Osteopetrose ist eine seltene, lebensbedrohliche Erkrankung. Patienten, die in den ersten Lebensmonaten an Frakturen, Osteomyelitis, Makrozephalie, frontalem Bossing, Kleinwuchs (aufgrund eines gestörten Knochenlängswachstums) und an der Nase leiden Verstopfung durch Fehlbildungen des Mastoids und der Nasennebenhöhlen (4). Sklerose des Knochens führt zu einer Verengung der Markhöhle und einem Knochenmarkversagen mit daraus resultierender lebensbedrohlicher Panzytopenie und Hepatosplenomegalie aufgrund einer extramedullären Hämatopoese (2, 4). Verzögertes Gebiss und Kompression des Hirnnervs kann auch auftreten (4). Bei Patienten besteht das Risiko einer Hypokalzämie und eines sekundären Hyperparathyreoidismus (2).

Patienten mit intermediärer Osteopetrose sind bei der Geburt häufig asymptomatisch und Knochenmarkversagen ist selten Sie können während der Kindheit mit häufigen Frakturen, Osteomyelitis, leichter bis mittelschwerer Anämie, Zahnausbruchsdefekten und gelegentlicher Sehnervenkompression auftreten (2, 4).

Patienten mit der erwachsenen Form der Osteopetrose treten häufig bei auf späte Adoleszenz oder Erwachsenenalter mit Komplikationen, die hauptsächlich auf das Skelettsystem beschränkt sind. Das klinische Erscheinungsbild kann aufgrund der verringerten Penetranz des AD-Phänotyps sehr unterschiedlich sein (6). Ihre Knochenmarkfunktion wird normalerweise nicht beeinträchtigt. Sie können radiologische Befunde wie das Erscheinungsbild von „Knochen in Knochen“ und fokale Sklerose der Schädelbasis, des Beckens und der Wirbelendplatten aufweisen – „Sandwich“ -Wirbel und „Rugger-Jersey“ -Rücken (2, 4, 6, 7). Auf der Grundlage klinischer, biochemischer und radiologischer Merkmale wurden zwei verschiedene Arten von AD-Osteopetrose beschrieben, Typ I und Typ II (4). Die Diagnose einer Osteopetrose basiert hauptsächlich auf klinischen und radiologischen Befunden Erhöhtes Serum-CK-BB-Isoenzym und tartratresistente saure Phosphatase (TRAP) können ohne typische radiologische Befunde verwendet werden, um die Diagnose bei bestimmten Subtypen (z. B. AD Typ II) zu bestätigen (2, 8). Der genaue Mechanismus für Der Anstieg von TRAP und CK-BB muss noch bestätigt werden. Es wird postuliert, dass diese Enzyme bei Osteopetrose aus Osteoklasten freigesetzt werden. Dies könnte jedoch auf eine erhöhte Größe und Anzahl der Osteoklasten (bei AD-Typ-II-Osteopetrose) oder eine Überexpression durch die Osteopetrose zurückzuführen sein Osteoklasten als Reaktion auf den Defekt im Knochen Resorption oder aus anderen Geweben stammen, die von den zugrunde liegenden Genmutationen betroffen sind (5, 8). Es wurde auch über erhöhte LD- und AST-Werte im Serum berichtet, insbesondere in Gegenwart von CLCN7-Mutationen (5). Die Nützlichkeit anderer Knochenumsatzmarker wie C-Telopeptid und Prokollagen Typ 1 N-terminales Propeptid bei der Diagnose von Osteopetrose muss noch bestätigt werden.

Erkrankungsalter, Vererbungsmuster und Vorhandensein assoziierter Merkmale kann hilfreich sein, um den Subtyp der Osteopetrose zu identifizieren. Gentests können bei den meisten Patienten verwendet werden, um die Diagnose und den Subtyp zu bestätigen. Die Identifizierung des Subtyps ist wichtig für das Management und die genetische Beratung, da die Subtypen unterschiedliche Prognosen aufweisen (2).

Derzeit gibt es keine endgültige Behandlung für Osteopetrose. Das Management ist hauptsächlich unterstützend und hängt von der Art der Krankheit ab (2). Die Prognose ist bei der kindlichen Form im Gegensatz zu den mittelschweren und AD-adulten Formen der Osteopetrose schlecht. Hämopoetische Stammzelltransplantation, Interferon γ sowie Calcitriol und Steroide wurden nur bei ausgewählten Formen der autosomal rezessiven infantilen Osteopetrose eingesetzt (2, 9). Bei anderen Formen der Krankheit kann jedoch eine multidisziplinäre Überwachung und symptomatische Behandlung von Frakturen, Arthritis und Zahnproblemen erforderlich sein.

DISKREPANZ ZWISCHEN CK-MB-ERGEBNISSEN

CK ist ein dimeres cytosolisches Enzym, das aus 2 Untereinheiten (B und M) besteht und die reversible Phosphorylierung von Kreatin durch ATP katalysiert. Es gibt 3 Hauptisoenzyme von CK: CK-MM, CK-MB und CK-BB mit charakteristischer Verteilung in verschiedenen Geweben. CK-MM ist hauptsächlich im Skelett- und Herzmuskel verteilt; CK-MB kommt hauptsächlich im Herzmuskel (ca. 20%) und ein sehr geringer Prozentsatz im Skelettmuskel vor. Die Hauptgewebeverteilung von CK-BB ist Gehirn und glatte Muskulatur, aber es ist auch in neuronalen Zellen, Netzhaut, Niere und Knochen vorhanden. Bei einer gesunden Person ist die CK-Aktivität im Serum fast ausschließlich auf CK-MM mit einer geringen Menge an CK-MB zurückzuführen.

Es gibt verschiedene Analysemethoden zur Identifizierung und Quantifizierung von CK-Isoenzymen. Die Elektrophorese trennt alle Formen von CK-Isoenzymen. Das CK-BB-Isoenzym wandert bei pH 8,6 zur Anode, im Gegensatz zu CK-MM, das bis zum Applikationspunkt kathodisch bleibt (Abb. 2). Die Messung von CK-MB kann durch eine Immunhemmungstechnik („Aktivität“) oder durch ein immunochemisches Verfahren unter Verwendung monoklonaler Antikörper („direkt“ oder „Masse“) (10) erfolgen.

CK-Isoenzym-Elektrophoresemuster.

Die Immunoinhibitionstechnik misst die katalytische Aktivität der B-Untereinheit unter Verwendung eines Antikörpers Diese Technik setzt voraus, dass das CK-BB-Isoenzym im normalen Serum fehlt und die gemessene CK-B-Aktivität vom CK-MB-Isoenzym stammt. Darüber hinaus macht die CK-B-Untereinheit nur eine aus. Bei der Hälfte der CK-MB-Aktivität wird das erhaltene Ergebnis mit 2 multipliziert, um eine Gesamtaktivität von „MB“ zu erhalten.

Bei Patienten mit Osteopetrose ist die Menge an CK-BB im Serum nicht mehr vernachlässigbar igible. Im Gegensatz zu dieser Aktivitätsmessung erkennt der Massentest nur das MB-Dimer, da weder CK-MM noch CK-BB mit beiden Antikörpern reagieren (10). Bei diesem Patienten wurde die CK-MB-Aktivität unter Verwendung von gemessen eine Immunhemmungstechnik (SENTINEL-Diagnosereagenzien auf einem Beckman Coulter DxC-Analysegerät). In Gegenwart von erhöhtem CK-BB im Zusammenhang mit Osteopetrose ergab diese Technik eine falsch hohe CK-MB-Aktivität. Dies kann durch Verwendung eines immunochemischen Verfahrens zur Messung der CK-MB-Konzentration oder der CK-Isoenzymelektrophorese überwunden werden.

7 Nichtstandardisierte Abkürzungen

• AST

  Aspartataminotransferase

• LD

  Lactatdehydrogenase

• ACP

  saure Phosphatase

• CK

  Kreatinkinase

• RANKL

  Rezeptoraktivator des Kernfaktor κ B-Liganden

• M-CSF

  Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor

• AD

  autosomal dominant

• AR

  autosomal rezessiv

• XR

  X-chromosomal rezessive

• TRAP

  tartratresistente Säure Phosphatase.

8 menschliche Gene

• CLCN7

  Chloridkanal , spannungsempfindliches 7

• TCIRG 1

  T-Zelle, Immunregulator 1, ATPase, H + -Transport, lysosomale V0-Untereinheit A3

  CA2

  Carboanhydrase II

• TNFSF11

  Mitglied der Superfamilie der Tumornekrosefaktoren 11 (auch als RANKL bekannt) ).

Danksagung

Wir danken Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Abteilung für klinische Biochemie, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australien, für die Bereitstellung uns mit dem Bild des CK-Isoenzym-Elektrophorese-Gels.