Das Verständnis der Entwicklung und Funktion von T-follikulären Helferzellen

Die Aktivierung und funktionelle Differenzierung naiver T-Zellen wird durch das angeborene Immunsystem ausgelöst. In Reaktion auf Krankheitserreger regulieren dendritische Zellen (DCs) kostimulatorische Moleküle hoch, um Antigen-spezifische T-Zellen zu primieren. Darüber hinaus sezernieren APCs auch mehrere Zytokine, die die terminale Differenzierung von T-Zellen in Effektor-T-Zellen regulieren. Jüngste Studien haben kritische Rollen für kostimulatorische Moleküle und bestimmte Zytokine bei der Differenzierung von Tfh-Zellen festgelegt (Abbildung 2).

Kostimulation

Die Aktivierung von T-Zellen wird durch kostimulatorische Moleküle reguliert. CD28, das auf naiven T-Zellen exprimiert wird, ist der wichtigste kostimulatorische Rezeptor, der an der T-Zell-Aktivierung beteiligt ist.28 In Abwesenheit von CD28 oder seinen Liganden CD80 und CD86 wurde eine signifikant verringerte Differenzierung der Th-Zellen in alle Linien festgestellt. Die CD28-Costimulation ist auch für die Entwicklung von Tfh-Zellen von wesentlicher Bedeutung. Daher sind Mäuse mit CD28-Mangel mit einer fehlgeschlagenen Hochregulation von CXCR5 und OX40 auf T-Zellen und einer gestörten Bildung des Keimzentrums verbunden.17 CD28-vermittelte Reaktionen, die Erzeugung von Tfh-Zellen und Keimzellen Die Bildung des Zentrums wird unabhängig von CD28 und abhängig von ICOS, wenn die E3-Ubiquitinligase Roquin mutiert ist.29 ICOS gehört zur CD28-Familie und wird auf aktivierten T-Zellen exprimiert.30, 31, während sein Ligand B7h, wird weitgehend auf APCs in nicht-lymphoiden Geweben exprimiert.32, 33 Die ICOS-B7h-Wechselwirkung ist für eine optimale T-Zell-Aktivierung sowie für bestimmte Effektorfunktionen wie die IL-4- und IL-17-Expression erforderlich.34, 35, 36, 37, 38 Darüber hinaus spielt ICOS eine wichtige Rolle bei der Regulation von T-Zell-abhängigen Antikörperantworten und Keimzentrumsreaktionen. Mäuse, denen ICOS oder B7h fehlt, zeigen eine beeinträchtigte Bildung des Keimzentrums und einen Isotypwechsel.34, 35, 36, 37, 39 Kürzlich wurde festgestellt, dass dieser kostimulatorische Weg auch für die Erzeugung und Aufrechterhaltung von CXCR5 + Tfh-Zellen wichtig ist. Insbesondere zeigten Mäuse mit ICOS-Mangel eine beeinträchtigte Entwicklung von CXCR5 + Tfh-Zellen als Reaktion auf die primäre oder sekundäre Immunisierung mit roten Blutkörperchen von Schafen.6 In der Zwischenzeit führte die Ablation von B7h auf APCs zu einer verminderten Expression von IL-21 durch T-Zellen.24 Es wurde auch gezeigt, dass ICOS von menschlichen Tonsillen-CXCR5 + -T-Zellen innerhalb der Lichtzone von Keimzentren stark exprimiert wird und die Immunglobulinproduktion effizient unterstützt.40, 41 Zusätzlich führte ein ICOS-Mangel bei Menschen und Mäusen zu einer wesentlich verringerten Anzahl von Tfh-Zellen und schwerwiegenden Defekten in B-Zell-Reifung und Immunglobulin-Isotypwechsel, was auf eine wesentliche Rolle von ICOS bei der Differenzierung von Tfh-Zellen hinweist.11, 19 Interessanterweise führte eine Mutation in der E3-Ubiquitin-Ligase Roquin vom RING-Typ bei Mäusen zu einer spontanen Bildung des Keimzentrums und einer verstärkten Autoantikörperproduktion Dies ist mit einer stark erhöhten Anzahl von Tfh-Zellen und einer verstärkten IL-21- und ICOS-Expression verbunden.13

Da B7h con ist Stitutiv auf B-Zellen exprimiert, untersuchten wir, ob die Erzeugung von Tfh-Zellen eine verwandte B-T-Zell-Wechselwirkung erfordert.24 Die Analyse einer bedingten Knockout-Maus, der die B-Zell-Expression von B7h fehlt, ergab, dass das Fehlen eines ICOS-Liganden aus B-Zellen zu einem starken Ergebnis führt reduzierte Tfh-Zellfrequenz. Zusätzlich zu einer geringeren CXCR5-Expression fanden wir, dass die IL-21-Expression durch T-Zellen in diesen Mäusen stark reduziert war. Die ICOS-B7h-Wechselwirkung kann somit Tfh-Zellen über die Produktion von IL-21 regulieren. Wir beobachteten auch, dass die Antigen-spezifische IgG-Produktion und Peanut-Agglutinin (PNA) + Keimzentrum-B-Zellen in Abwesenheit der B7h-Expression auf B-Zellen stark reduziert waren. Unsere Daten zeigen somit, dass die B7h-Expression auf B-Zellen für die Erzeugung von CXCR5 + Tfh-Zellen sowie für die IL-21-Produktion und geeignete Antikörperantworten notwendig ist, was auf eine wichtige In-vivo-Funktion für B-Zellen bei der Erzeugung oder Aufrechterhaltung von Tfh-Zellen hinweist Alle obigen Beobachtungen legen nahe, dass Defekte in der Tfh-Zellentwicklung und der Bildung des Keimzentrums bei Mäusen und Patienten mit ICOS-Mangel teilweise auf eine fehlerhafte IL-21-Produktion zurückzuführen sein können, die normalerweise als autokrine wirkt Faktor, der die Tfh-Zellpopulation erweitert. Tatsächlich waren die Tfh-Zellzahlen bei IL-21-defizienten Mäusen verringert. Eine kürzlich durchgeführte Studie legte Beweise dafür vor, dass ICOS die Bildung von Tfh-Zellen durch Hochregulierung der c-Maf-Expression fördert, wodurch die IL-21-Expression in dosisabhängiger Weise gesteigert wird.42 Somit kann die ICOS-induzierte c-Maf-Expression die Bildung und Aufrechterhaltung von Tfh-Zellen über unterstützen Produktion des autokrinen Wachstumsfaktors IL-21.

SAP wird in T-Zellen exprimiert und vermittelt Reaktionen auf Mitglieder der SLAM-Familie durch Bindung an eine konservierte Domäne auf diesen Rezeptoren. Die SLAM-Rezeptorfamilie besteht aus sieben Mitgliedern: CD150 / SLAM, CD48 / SLAMF2, CD229 / Ly9 / SLAMF3, CD224 / 2B4 / SLAMF4, CD84 / SLAMF5, NTB-A / Ly108 / SLAMF6 und CD319 / CRACC / SLAMF7.Die Mutation von SAP beim Menschen sowie Studien mit Mäusen mit SAP-Mangel deuteten auf eine entscheidende Rolle für SAP bei der Hilfe von B-Zellen und beim Klassenwechsel in Th-Zellen hin.43 Bemerkenswerterweise zeigten T-Zellen mit SAP-Mangel eine verzögerte und verminderte ICOS-Expression, jedoch erhöhte und verlängerte CD40L-Expression.44 SAP-defiziente CD4 + T-Zellen interagieren ebenfalls nicht stabil mit verwandten B-Zellen und induzieren daher keine klonale Expansion von B-Zellen.45 Diese defizienten T-Zellen exprimieren jedoch immer noch normale CXCR5-Spiegel. SAP spielt daher eine Schlüsselrolle bei der Tfh-Zell-vermittelten Bildung von Keimzentren nach Begegnung mit einer verwandten B-Zelle, anstatt die Migration der Tfh-Zellen zu regulieren.

CD84 / SLAMF5 und Ly108 / SLAMF6 sind beim Menschen stark exprimiert und Maus-Tfh-Zellen.46, 47 Unter Verwendung von CD84-defizienten Mäusen zeigten Cannons et al., dass CD84 für die Bildung des Keimzentrums und die Differenzierung von Tfh-Zellen in vivo in einer T-Zell-intrinsischen Weise erforderlich ist.47 Daher die CD84-SAP-Achse ist wahrscheinlich der kanonische Weg in CD4 + T-Zellen, der die Entwicklung und Funktion von Tfh-Zellen vermittelt.

Cytokine

Cytokine sind Hauptregulatoren der Th-Zell-Differenzierung.1, 3 Die Th1-Differenzierung wird durch IL gefördert -12 durch Aktivierung von STAT4. Der IFN-γ-STAT1-Weg unterstützt wiederum die Entwicklung von Th1-Zellen, was zur Induktion des Transkriptionsfaktors T-bet führt. Währenddessen wird IL-4 von aktivierten T-Zellen sekretiert und treibt die Th2-Polarisation an eine STAT6-abhängige Weise, die zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors GATA3 führt. A. Zusätzlich induziert IL-6 / IL-21 in Kombination mit TGF- & bgr; eine Th17-Zelldifferenzierung über eine STAT3-abhängige Hochregulation von ROR & ggr;. Diese Cytokin-vermittelte Tfh-Zelldifferenzierung variiert jedoch zwischen Mäusen und Menschen. IL-21 IL-21 IL-21 spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Immunglobulinproduktion und der Bildung des Keimzentrums. 12, 48 Der Rezeptor dieses Zytokins gehört zur gemeinsamen γ-Kettenfamilie, zu der auch die Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15 gehören. IL-21-Signale über STAT3 oder STAT5a zur Regulierung der Funktionen einer Vielzahl von Zelltypen wie T-Zellen, B-Zellen, natürlichen Killerzellen und DCs wird hauptsächlich von CD4 + -T-Zellen und natürlichen Killer-T-Zellen exprimiert.49 Zuvor wurde auch berichtet, dass IL- 21 wird in höheren Konzentrationen von Th2 als von Th1-Zellen exprimiert.50 Im letzteren Fall verringert die Zugabe von IL-21 während der Differenzierung die IFN-γ-Produktion durch Unterdrückung der Eomes-Expression.51 Es wurde auch beobachtet, dass IL-21 durch induziert wird IL-6 mittels STAT3 und in Kombination mit TGF-β ist notwendig und ausreichend für die Erzeugung von Th17-Zellen über STAT3-abhängige Hochregulation von RO Rγ.52, 53, 54 Sowohl IL-21- als auch IL-21R-defiziente Mäuse sind in der Th17-Zellentwicklung defekt, was darauf hindeutet, dass IL-21 autokrin wirkt, genau wie IFN-γ für Th1-Zellen und IL-4 Dies gilt auch für Th2-Zellen.

Zusätzlich ist die Entwicklung des Keimzentrums bei Mäusen mit IL-21- und IL-21R-Mangel beeinträchtigt.12 In diesem Zusammenhang als höhere Produzenten von IL-21 als Th1, Th2 und Th17-Untergruppen haben Tfh-Zellen einen vorteilhaften Einfluss auf den Wechsel der Antikörperklasse und die Bildung des Keimzentrums. Zwei Gruppen haben kürzlich die Rolle von IL-21 bei der Erzeugung von Tfh-Zellen und B-Zellen im Keimzentrum hervorgehoben.24, 55 Die Immunisierung von IL-21-defizienten Mäusen mit einem T-Zell-abhängigen Antigen führte zu einer dramatischen Reduktion von CD4 + CXCR5 + T-Zellen, was darauf hindeutet, dass IL-21 während der Entwicklung von Tfh-Zellen autokrin wirkt.24 Zusätzlich zu Tfh-Zellen wurde bei immunisierten IL-21-defizienten Mäusen eine signifikant verringerte Anzahl von B-Zellen im Keimzentrum und eine verringerte IgG1-Produktion beobachtet . Vogelzang et al. zeigten, dass diese Defekte eher T-Zellen als B-Zellen waren.55

Es wurde gezeigt, dass IL-21 in STAT3-abhängiger Weise durch IL-6 induziert wird.24 Im Gegensatz zu Th17 Zellen war die Tfh-Zellgenerierung unabhängig von TGF- & bgr; oder den Th17-spezifischen Orphan-Kernrezeptoren ROR & agr; und ROR & ggr; nicht TGF-β, und dass diese Zellen das Tfh-Genexpressionsprofil erhalten.24 Der Transfer dieser in vitro erzeugten, IL-21-produzierenden Tfh-ähnlichen Zellen in naive Mäuse erleichterte die B-Zell-Funktion, ähnlich wie bei Tfh-Zellen. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse die Identität von Tfh-Zellen als separate Th-Linie und legen nahe, dass IL-21 für die Erzeugung von Tfh-Zellen und Reaktionen des Keimzentrums in Mäusen wichtig ist.

IL-12

Trotz der Fortschritte bei der Charakterisierung der Mechanismen, die der Entwicklung von murinen Tfh-Zellen zugrunde liegen, blieb die Entwicklungsregulation menschlicher Tfh-Zellen bis vor kurzem unklar. Zwei unabhängige Studien haben gezeigt, dass IL-12 die In-vitro-Erzeugung von menschlichen Tfh-ähnlichen Zellen aus naiven CD4 + T-Zellen induziert.46, 56 Tfh-Zellen, die unter dem Einfluss von IL-12 differenzieren, teilen Schlüsselmerkmale mit Tfh-Zellen, die in peripheren lymphoiden Geweben gefunden werden, einschließlich IL-21-Produktion, anhaltender ICOS- und CXCR5-Expression und der Fähigkeit, die Differenzierung von B-Zellen in Immunglobulin zu unterstützen. Zellen sekretieren. Interessanterweise führte die Exposition von Tonsillen-, Nabelschnurblut- oder adulten naiven T-Zellen aus peripherem Blut gegenüber IL-12 (Th1-Bedingungen) zu einem signifikanten Anstieg der IL-21-Expression, während IL-21, IL-6 und IL-23 die IL-21-Sekretion induzierten in geringerem Maße.46 Schmitt et al. zeigten, dass IL-12 über die STAT4-Aktivierung ein hohes Maß an IL-21-Produktion auslöst, während IL-21 und IL-23 in menschlichen CD4 + T-Zellen eine geringere IL-21-Produktion induzieren.56 Es wurde auch beobachtet, dass IL-12-induziertes IL- 21-produzierende Zellen schlossen IFN- & ggr; + – und IFN- & ggr; -Untergruppen ein. Es ist unklar, ob die autokrine IL-21- und STAT3-Aktivierung eine Rolle bei der Differenzierung von IL-12-induziertem IL-21 spielt -produzierende Th-Zellen beim Menschen. Interessanterweise haben Ma et al. zeigten, dass IFN-γ + IL-21- und IFN-γ + IL-21 + -Zellen hohe T-bet-Spiegel exprimieren, während die Erzeugung von IFN-γ-IL-21 + -Zellen stark von der Bcl6-Expression abhängt.46 In Gegenwart von IL-12 kultivierte humane naive CD4 + T-Zellen exprimieren hohe CXCR5-Spiegel, was für die Lokalisierung dieser Zellen in den B-Zell-Follikeln wichtig sein kann. Zusätzlich zur CXCR5-Expression erhöhte die IL-12-Behandlung auch die ICOS-Expression. Noch wichtiger ist, dass in vitro IL-12-primierte, IL-21-sekretierende Zellen signifikant mehr Immunglobulinsekretion durch naive B-Zellen induzierten. Dieser Effekt war abhängig von IL-21- und ICOS-Signalen, jedoch nicht von IFN-γ. Somit teilen humane ICOS + CXCR5 + CD4 + T-Zellen, die in vitro in Gegenwart von IL-12 erzeugt wurden, phänotypische und funktionelle Eigenschaften mit Tfh-Zellen. IL-21 und IL-12 sind daher für die Entwicklung von Maus- bzw. menschlichen Tfh-Zellen erforderlich.

Typ I-IFNs

Typ I-IFNs repräsentieren eine Familie von Zytokinen mit antiviralen und immunmodulatorische Funktionen.57 Mehrere IFN-α-Subtypen und ein einzelner IFN-β-Subtyp werden als Reaktion auf eine Infektion und ein Signal über einen gemeinsamen IFN-α-Rezeptor schnell induziert.57 Es wurde gezeigt, dass diese IFNs die primäre Antikörperantwort auf ein lösliches Mittel wirksam verstärken Proteinantigen, das die Produktion aller Unterklassen von IgG.58, 59 erhöht. Zusätzlich förderten Typ I-IFNs Antikörperreaktionen, wenn Wildtyp-DCs auf Mäuse mit IFN-α-Rezeptor-Mangel übertragen wurden, was einen direkten Beweis für die Typ I-IFN-Stimulation von DCs lieferte Verstärkung der In-vivo-Immunantwort.58, 59

Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass die Typ I-IFN-Signalübertragung in DCs die Entwicklung von Tfh-Zellen als Reaktion auf Antigen, das an Agonisten des Toll-like-Rezeptors 3 oder 4 gebunden ist, selektiv stimuliert.60 Darüber hinaus ist eine DC-Produktion von IL-6 für in vivo Tfh erforderlich Zellgenerierung und Reifung der Antikörperaffinität. Somit verstärken Typ I-IFNs die T-Zell-abhängigen Antikörperantworten, indem sie als natürliches Adjuvans für die Erzeugung von Lymphknoten-residenten CXCR5 + Tfh-Zellen dienen. Es bleibt zu bestimmen, welche DC-Untergruppe die Erzeugung von Tfh-Zellen reguliert.

Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) haben erhöhte IFN-α-Spiegel, was mit der Schwere der Erkrankung korreliert.61 Darüber hinaus wurden Studien in verschiedenen Studien durchgeführt Zu Lupus neigende Mausstämme haben die entscheidende Rolle von Typ I-IFNs in der Lupus-ähnlichen Pathologie gezeigt.62, 63, 64 Eine erhöhte Anzahl von Tfh-Zellen wurde auch in Mausmodellen von SLE, 6, 65 beobachtet, wo sie für Lupus erforderlich sind -ähnliche Pathologie.66 Die IFN-abhängige Erzeugung von Tfh-Zellen vom Typ I während einer Autoimmunantwort wurde jedoch noch nicht untersucht und muss weiter untersucht werden.

Transkriptionsfaktoren

Die Differenzierung von naiv CD4 + T-Zellen in verschiedenen Linien werden durch Zytokinsignalisierung und anschließende Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren bestimmt (Abbildung 1). Beispielsweise reguliert die IFN-γ / IL-12-Signalisierung über STAT1 / STAT4 die T-bet-Transkription in Th1-Zellen 67, während die IL-4-Signalisierung über STAT6 die GATA3-Expression in Th2-Zellen aktiviert.68 IL-6 und IL-21 wirken beide über STAT3, was zu einer Hochregulation der Expression der beiden Th17-spezifischen Orphan-Nuclear-Rezeptoren RORγ und RORα führt, die letztendlich die terminale Differenzierung von Th17-Zellen bestimmen.3 Für die Differenzierung von Tfh-Zellen wurde gezeigt, dass weder Th1-spezifisch (STAT4, T-bet ) oder Th2-selektive (STAT6, GATA3) Transkriptionsfaktoren sind erforderlich.24 Trotz der Tatsache, dass sowohl Th17- als auch Tfh-Linien IL-6 / IL-21 und STAT3 erfordern, erfordert die Tfh-Zellentwicklung keine Th17-verwandten Transkriptionsfaktoren (RORα und RORγ). Bcl6 ist vielmehr der Haupttranskriptionsregulator der Tfh-Zelldifferenzierung.

STAT3

IL-21 wurde als notwendig für die Tfh-Zelldifferenzierung24 gemeldet und wird in T-Zellen durch IL- induziert. 6 in STAT3-abhängiger Weise.52 Um festzustellen, ob eine STAT3-Signalisierung für die Entwicklung von Tfh-Zellen erforderlich ist, haben Nurieva et al. analysierte die Tfh-Zellgenerierung in Stat3f / f-Mäusen, die mit CD4-cre-Mäusen gekreuzt wurden.Die Immunisierung dieser Mäuse mit Schlüsselloch-Napfschnecken-Hämocyanin in vollständigem Freundschen Adjuvans ergab eine starke Reduktion der CXCR5 + Tfh-Zellen in Abwesenheit von STAT3. Darüber hinaus führte ein STAT3-Mangel in T-Zellen zu einer fehlerhaften Erzeugung von B-Zellen im Keimzentrum und einer verringerten Produktion von Schlüssellochschnecken-Hämocyanin-spezifisches IgG und IgM. Somit spielt STAT3 eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Tfh-Zellen.

Bcl6

Der Transkriptionsfaktor Bcl6 wird selektiv von Maus- und menschlichen Tfh-Zellen exprimiert. 69, 70 Es wurde zuvor gezeigt, dass es die Th2-Reaktionen hemmt, indem es die STAT6-Bindung an DNA blockiert, 71, 72, während Bcl6-defiziente Mäuse Entzündungskrankheiten mit mehreren Organen, eine erhöhte IgE-Produktion und fehlerhafte Reaktionen im Keimzentrum aufweisen.71, 73 Es war unklar, ob der Keimzentrumsdefekt bei diesen Mäusen durch einen Mangel an ordnungsgemäßer T- und / oder B-Zellfunktion verursacht wurde, da Keimzentrums-B-Zellen auch Bcl6,74 exprimieren. Kürzlich zeigten unsere Gruppe und andere, dass der Transkriptionsfaktor Bcl6 ist ein Meister r Egulator der Tfh-Zelldifferenzierung.25, 26, 27 Die Bcl6-Expression wird durch IL-6 und IL-21 induziert, und die Überexpression von Bcl6 fördert die Entwicklung von Tfh-Zellen in Abwesenheit exogener Zytokine.25 Die Überexpression von Bcl6 führt ebenfalls zur erhöhten Expression von endogener Bcl6-mRNA sowie IL-21R-, IL-6R- und CXCR5-mRNA, wie dies bei mit IL-6 oder IL-21 behandelten Zellen der Fall ist. Interessanterweise wurde die IL-21-Expression durch Bcl6-Überexpression nicht hochreguliert. Die Bcl6-Expression war auch für die Entwicklung von Th1-, Th2- oder Th17-Zellen nicht erforderlich, und tatsächlich unterdrückte die Überexpression von Bcl6 die Produktion von Th1-, Th2- und Th17-Zytokinen.25 Die Bcl6-Funktion scheint von der DNA abhängig zu sein Bindung.25, 26 Es bindet an die Promotoren der Transkriptionsregulatoren T-bet und RORγt, die das Schicksal der Th1- bzw. Th17-Zellen bestimmen, was zur Unterdrückung der IFN-γ- und IL-17-Produktion führt.26 Darüber hinaus unterdrückt Bcl6 Expression von microRNAs, von denen angenommen wird, dass sie die Tfh-Zellsignatur hemmen, einschließlich miR-17-92, das die CXCR5-Expression unterdrückt. Somit reguliert Bcl6 die Entwicklung von Tfh-Zellen durch Unterdrückung von Th1-, Th2- und Th17-spezifischen Transkriptionsfaktoren. Ein Bcl6-Mangel in T-Zellen führte sowohl in vitro als auch in vivo zu einer beeinträchtigten Tfh-Zellentwicklung, und ein Mangel sowohl in B- als auch in T-Zellen ist für Reaktionen im Keimzentrum erforderlich.25, 26, 28 Zusammengenommen sind diese Die Ergebnisse zeigen, dass Bcl6 sowohl für die Entwicklung von Tfh-Zellen notwendig als auch ausreichend ist, und liefern weitere Belege für die Idee, dass Tfh-Zellen eine unterschiedliche Linie von Th-Zellen sind.

c-Maf

c- Maf war der erste Transkriptionsfaktor, der bevorzugt in Th2-Zellen exprimiert wurde.75 Er bindet an den proximalen IL-4-Promotor75 und dient als Th2-spezifischer Faktor. C-Maf-defiziente T-Zellen waren während der Effektorphase in der IL-4-Expression beeinträchtigt, während die Expression anderer Th2-Zytokine entweder mäßig reduziert oder nicht beeinflusst war.76 Zuvor verwendeten Dong et al. Mäuse mit ICOS- und B7h-Mangel. beschriebene Mechanismen, durch die ICOS die IL-4-Produktion durch Regulierung der c-Maf-Expression in Effektor-Th-Zellen vermittelt.36, 77 In diesem Sinne ähnelt der Phänotyp von c-Maf-Knockout-Mäusen dem von ICOS-defizienten Mäusen. Darüber hinaus stellt die Überexpression von c-Maf die IL-4-Freisetzung durch T-Zellen wieder her, die in Abwesenheit der ICOS-B7h-Wechselwirkung aktiviert wurden. Zusätzlich zu einer fehlerhaften IL-4-Produktion sind ICOS- und B7h-defiziente Mäuse in der Tfh-Zellgenerierung und der IL-21-Produktion beeinträchtigt.24 Kuchroo et al. haben kürzlich gezeigt, dass Tfh-Zellen durch eine hohe c-Maf-Expression gekennzeichnet sind und dass c-Maf die IL-21-Spiegel in dosisabhängiger Weise erhöht.42 In der Zwischenzeit führte die Deletion von c-Maf zu einer verringerten Anzahl von IL-21-exprimierenden Tfh Zellen.42 ICOS reguliert somit die Differenzierung von IL-21-produzierenden Tfh-Zellen durch Hochregulierung der c-Maf-Expression.

IFN-Regulationsfaktor 4 (IRF4)

IRF4 wurde ursprünglich als beschrieben ein Th2-spezifischer Transkriptionsfaktor, 78, 79 teilweise, da Mäuse mit IRF4-Mangel signifikant reduzierte Serum-Immunglobulinspiegel aufweisen.80 Neuere Studien zeigten jedoch, dass dieser Transkriptionsfaktor durch IL-1-Signalübertragung induziert wird und für die Differenzierung von Th17-Zellen notwendig ist .81, 82 IRF4-defiziente T-Zellen hingegen induzieren bei IL-21- und TGF-β-Stimulation keine Th17-Linie.83 Darüber hinaus weisen T-Zellen, denen IRF4-bindendes Protein, ein natürlicher Antagonist von IRF4, fehlt, einen erhöhten Wert auf IL-21-Produktion.84 IRF4 ist daher sowohl für die Produktion von IL-21 als auch für IL-2 von entscheidender Bedeutung 1-vermittelte Th-Zell-Differenzierung.

Angesichts dieser Ergebnisse scheint es, dass IRF4 auch eine Rolle bei der Tfh-Zelldifferenzierung spielt. Tatsächlich erzeugen Mäuse mit IRF4-Mangel bei Immunisierung weniger CXCR5 + ICOS + Tfh-Zellen, 85 was auf die Bedeutung von IRF4 während der in vivo-Differenzierung von Tfh-Zellen hinweist. Es bleibt zu bestimmen, ob die IRF4-abhängige Tfh-Zellgenerierung T-Zell-intrinsisch ist und ob IRF4 das Bcl6- und B-Lymphozyten-induzierte Reifungsprotein-1 (Blimp-1) während der Entwicklung der Tfh-Linie reguliert.

Negative Regulation

Die Differenzierung von Tfh-Zellen wird durch ein Programm reguliert, das die Entwicklung anderer Th-Linien durch Unterdrückung linienspezifischer Transkriptionsfaktoren (T-bet, GATA3 und RORγ) antagonisiert. Es wurde jedoch nicht berichtet, ob diese Faktoren auch die Tfh-Zelldifferenzierung negativ regulieren. Blimp-1, das zuvor als antagonisierendes Bcl6 in B-Zellen beschrieben wurde, 86 ist in Tfh-Zellen im Vergleich zu Nicht-Tfh-CD4 + -T-Zellen signifikant reduziert.27 Die Überexpression von Blimp-1 in CD4 + T-Zellen verhindert somit die Bcl6-Expression und reduziert die Differenzierung von Tfh-Zellen, ohne die Entwicklung von Th2-, Th17- und Treg-Zellen zu beeinflussen. Darüber hinaus zeigten Blimp-1-defiziente CD4 + T-Zellen eine verstärkte Differenzierung in die Tfh-Linie.27