Vzorec pro predikci korigovaného vápníku u hemodialyzovaných pacientů

Abstrakt

Pozadí. Konvenční vzorec pro korekci vápníku (korigovaný celkový vápník (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02) se široce používá pro odhad sérového vápníku u pacientů na hemodialýze (HD), a to navzdory skutečnosti, že nebyl odvozen ani ověřen v populaci HD. Byl odvozen a ověřen nový vzorec pro korekci sérového vápníku u pacientů s HD.

Metody. Celkový vápník (TCa), ionizovaný vápník (iCa 2+), hořčík, fosfát, albumin a hydrogenuhličitan byly odebrány od 60 pacientů s HD, aby se odvodil vzorec. Poté byla zkoumána validační sada 237 stabilních pacientů s HD a subjekty byly na základě iCa 2+ klasifikovány jako hyper-, hypo- a normokalcemické. Shoda nového vzorce byla vypočítána s iCa 2+ jako zlatým standardem pomocí korelačního koeficientu uvnitř třídy (ICC). To bylo porovnáno s dohodou mezi iCa 2+ a následujícími: nekorigovaný celkový vápník v séru (TCa), konvenční korekční vzorec, Orrellův vzorec a Claseův vzorec.

Výsledky. Pomocí vícenásobné lineární regrese byl odvozen následující vzorec: korigovaný celkový vápník (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01. Nový vzorec měl lepší shodu ve srovnání se všemi ostatními vzorci. Mezi novým vzorcem a iCa 2+ byla statisticky významně větší shoda ve srovnání s konvenčním vzorcem (P < 0,01). Nový vzorec však významně nepřevyšoval vzorec Orrell, vzorec Clase nebo celkový vápník.

Závěry. Použití našeho jednoduchého nového vzorce by mělo umožnit vhodnější rozhodování ve srovnání s konvenčním vzorcem ve vysoce komplexní populaci HD.

Úvod

Regulace vápníku a homeostáza jsou důležité v klinické léčbě pacientů s terminálním onemocněním ledvin na hemodialýze (HD). Hyper- i hypokalcemie byly identifikovány jako nezávislé prediktory mortality u pacientů s HD. Měření hladiny vápníku v séru však není tak snadné, jak se na první pohled zdá; zatímco lze měřit celkový vápník v séru (TCa), biologicky aktivní je ionizovaná frakce, která není vázána na bílkoviny. Ionizovaný vápník (iCa 2+) se ve všech laboratořích neměřuje snadno ani rutinně. Proto byla odvozena řada vzorců pro odhad iCa 2+ nebo „korigovaného“ celkového vápníku (TCa corr) z TCa.

Pokyny klinické praxe naznačují, že u pacientů s HD je třeba cílit na korigovaný vápník v nízkém normálním rozmezí. Pokyny bohužel neuvádějí, která rovnice pro korekci vápníku by měla být použita.

Lékařská komunita přijala vzorec pro korekci vápníku na základě článku publikovaného v British Medical Journal anonymním autorem v roce 1977. Tento korekční vzorec, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, byl hrubým zjednodušením kombinujícím sedm předchozích publikací, i když je často nesprávně přisuzován Payne et al. . Tento vzorec byl všudypřítomně používán ve zdravotnictví a je odkazován v mnoha lékařských učebnicích a časopisech. Za zmínku stojí, že Payneova původní studie vyloučila pacienty z oddělení renální medicíny. Mnoho autorů prokázalo špatný výkon Payneova vzorce a dalších korekčních vzorců, zvláště při použití u pacientů s HD, ve srovnání se zlatým standardem iCa 2+. Přesto , konvenční vzorec se i nadále široce používá pro odhad expozice vápníku u pacientů s HD. Vypracování jednoduchého a přesného odhadu korigovaného vápníku v séru u této populace pacientů bylo velmi žádoucí.

Cíl této studie, proto bylo odvodit a následně ověřit nový a jednoduchý vzorec pro odhad korigované TCa u pacientů s HD. Zlatý standard iCa +2 byl porovnán s naším novým vzorcem, stejně jako s konvenčním korekčním vzorcem, nekorigovaným vzorcem TCa, Orrell a Clase vzorec. Předpokládali jsme, že náš nový vzorec překoná konvenční vzorec.

Předměty a metody

Tento experiment byl rozdělen do dvou částí: křídlo navrhlo pokyny pro vývoj pravidel klinické predikce. První byla derivace nového vzorce pro korigovaný vápník v séru a druhá byla validace nového vzorce v nezávislé sadě dat.

Pacienti a analýza vzorků

Vzorky krve byly odebrány 297 chronickým stabilním HD ambulantním pacientům ve třech nemocnicích terciární péče. Sada derivací zahrnovala 60 pacientů z London Health Sciences Center, University Campus, Londýn, Kanada. Sada pro ověření zahrnovala 237 pacientů z St. Josephs Health Center a London Health Sciences Center, Westminster Campus, Londýn, Kanada.Vzorky byly odebrány před dialýzou ve dnech rutinního měsíčního biochemického testování. Arterializovaná žilní krev byla odebrána bez škrtidla z pacientovy píštěle nebo štěpu. Pokud měl pacient tunelový katétr s heparinem, byl počáteční vzorek krve stejný nebo větší než objem katétru, aby se zabránilo kontaminaci. krev byla odebrána do zkumavek s heparinem lithným. Plazma byla použita pro měření sodíku, draslíku, fosfátu, hořčíku, albuminu a TCa a plná krev byla použita pro iCa 2+, pH a celkový CO 2 (HCO -3). Vzorky pro iCa 2+ byly přepravovány anaerobně a na ledu, pokud nebyly testovány do 20 minut. iCa 2+ byl měřen metodou iontově selektivní elektrody. Uváděný laboratorní referenční rozsah pro iCa 2+ je 1,09–1,30 mmol / L a variační koeficient mezi dny (CV) se pohyboval od 1,1 do 3,3%. Test vazby barviva bromkrezolovým purpurem (BCP) byl proveden na čerstvé plazmě pro měření albuminu. Celkový vápník i albumin byly měřeny pomocí analyzátoru LX20 Beckman Coulter. l aboratorní referenční rozmezí pro albumin je 35–50 g / l a mezi dnem CV bylo 1,4–1,7% a pro TCa bylo 2,12–2,62 mmol / l a mezi dnem CV bylo 1,21–1,29%.

Statistická analýza

Pomocí derivační sady (n = 60) byla provedena postupná vícenásobná lineární regrese se zpětnou eliminací k určení účinku potenciálních vysvětlujících proměnných TCa, albumin, fosfát, hořčík a hydrogenuhličitan na iCa 2+. Pro zjednodušení jsme předpokládali, že TCa corr se rovnal dvojnásobku iCa 2+, jak to považovali ostatní. Závislá proměnná tedy byla (2 × iCa 2+). Subjekty byly klasifikovány jako hyper-, hypo- a normokalcemické na základě referenčního rozmezí iCa 2+.

Jako lékaře nás více zajímá míra odchylky pacienta od normy než to, zda určitá míra správně dichotomizuje pacienta jako normálního nebo abnormálního. Při hodnocení shody mezi zlatým standardem a různými vzorci jsme tedy postupovali podle metodiky Clase et al. . K přímému porovnání iCa 2+ s hodnotami založenými na vzorcích jsme nejprve potřebovali normalizovat data. Za tímto účelem jsme nejprve předpokládali, že normální rozmezí (iCa 2+: 1,09–1,30 mmol / l; TCa: 2,12–2,62 mmol / l) představují odpovídající 95% interval spolehlivosti. Každé měření bylo poté převedeno na z-skóre zCa = (měřený Ca – průměr) / SD. Z-skóre byla poté porovnána, aby se posoudilo, jak extrémní bylo každé měření z průměrného / normálního rozsahu. Poté jsme použili intraclass korelační koeficient (ICC) k posouzení úrovně shody mezi každým vzorcem a iCa 2+. ICC byly porovnány podle metodiky popsané Donnerem a kol. pro testování rovnosti závislých ICC. Uvádíme také údaje o počtu pacientů, kteří byli nesprávně klasifikováni pro každý z testovaných vzorců. Uvádíme součet falešných negativů a falešných poplachů pro každý vzorec s použitím iCa 2+ jako zlatého standardu. Tato hodnota se poté převede na procento, abychom získali procentuální neshodu (nebo 100% – procentní souhlas).

Výsledky

Odvození

V původním modelu byl celkový vápník, albumin, hořčík a fosfát významně spojeny se závislou proměnnou na P < 0,05. Numerický příspěvek fosforečnanu a hořčíku do rovnice byl malý a kvůli šetrnosti byl sestaven model vylučující tyto dvě proměnné. Konečná regresní rovnice byla (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumin) (viz tabulka 1).

Validace

Průměrné hodnoty a rozsahy pro iCa 2+, TCa a albumin u 237 subjektů zahrnujících validační sadu jsou shrnuty v tabulce 2. Bodová prevalence hyperkalcemie ve validační sadě, definované jako iCa 2+ > 1,30 mmol / l, byla 5,4%. Bodová prevalence hypokalcemie, definovaná jako iCa 2+ < 1,09 mmol / l, byla 27%.

ICC pro vzorce ve srovnání s iCa 2+ jsou uvedeny v tabulce 3. ICC byla nejvyšší s novým vzorcem s hodnotou 0,689 a byla poměrně špatná pro konvenční vzorec 0,480. Nicméně Orrellův vzorec, Claseův vzorec a nekorigovaný celkový vápník fungovaly docela dobře s ICC 0,668, 0,642 a 0,642. Nebyl zaznamenán žádný jiný odhadce, který by měl lepší výkon než nový vzorec. Při hodnocení procentuálního nesouhlasu nový vzorec nadále překonával ostatní vzorce, jak je vidět v tabulce 4.

Korelace konvenčního vzorce s iCa 2+ byla výrazně nižší než u nového vzorce (P < 0,01). Nový vzorec však významně nepřevyšoval vzorec Orrell, vzorec Clase nebo nekorigovaný celkový vápník.

Diskuse

Od prvního algoritmu McLeana a Hastingsa v roce 1935, který předpověděl korigovanou iCa 2+ z celkového vápníku a bílkovin, následovalo mnoho vzorců ve snaze vylepšit tento odhad. Byl popsán významný vztah mezi albuminem a sérovým vápníkem, a proto mnoho receptů upravilo celkový vápník pro albumin. Z dosavadních různých vzorců byl nejpoužívanější vzorec surové modifikace TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02. Nadále se objevuje v lékařské literatuře, včetně nefrologické disciplíny, navzdory nedostatečné validaci u populací s pokročilým onemocněním ledvin. Goransson a kol. navrhli upuštění od měření Ca správného pro albumin kvůli jeho špatnému výkonu ve srovnání se zlatým standardem nebo iCa 2+. Dokud však nebude možné měřit vápník iCa 2+ bez významného dopadu na zdroje, nemusí to být široce přijato.

Odhadli jsme hladinu vápníku u pacientů s HD pomocí odvozené sady 60 pacientů s HD, abychom odvodili jednoduchý vzorec TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01. Náš vzorec jsme následně ověřili na nezávislé sadě 237 pacientů s HD a prokázali převahu nad konvenčním korekčním vzorcem, stejně jako návrh na zvýšení výkonu ve srovnání s Orrelllovým vzorcem, Claseovým vzorcem a nekorigovanou TCa. Dohoda byla největší mezi zlatým standardem a naším novým vzorcem. Vzhledem k různým rozsahům normálu pro iCa 2+ v různých centrech jsme provedli analýzu citlivosti s alternativním referenčním rozsahem pro iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). Nový vzorec nadále překonával všechny ostatní vzorce. Ve skutečnosti s tímto referenčním rozsahem bylo zjištěno, že má významně větší shodu se zlatým standardem než konvenční vzorec i vzorec Clase.

Jako zlatý standard jsme zvolili iCa 2+ a nikoli iCa 2+ s korekcí pH. Velká část nedávné literatury o tomto tématu naznačuje, že u dialyzovaného pacienta existuje významný stupeň metabolické acidózy. Oprava pH tedy podcení skutečné koncentrace iCa 2+.

Se specifickým odkazem na HD populaci stále více přichází v úvahu použitelnost stávajících korekčních vzorců. Tato populace je jedinečná v tom, že pacienti jsou často hypoalbuminemičtí a podléhají změněné homeostáze vápníku. Clase a kol. zhodnotil výkon různých korekčních strategií u pacientů s HD. Ze čtyř zkoumaných vzorců pouze Orrellův vzorec poskytoval lepší predikci iCa 2+ než nekorigovaná TCa. Dva ze vzorců, včetně původního zjednodušeného vzorce Payne, neustále nadhodnocovali iCa 2+, zatímco vzorec Orrella a kol. měl tendenci nadhodnocovat iCa 2+ při nízkých hladinách albuminu a podceňovat iCa 2+ při vysokých hladinách albuminu. Náš nový vzorec překonal konvenční korekční vzorec, nekorigované TCa i vzorce Orrell a Clase.

Je zajímavé poznamenat, že stejně jako v naší studii, jiné studie ukázaly, že neopravená TCa s iCa 2+ dobře souhlasí. Recenze Ladensona et al. mezi různými pacienty bylo zjištěno, že ze 13 publikovaných vzorců, které korigovaly TCa na bílkoviny, albumin a pH, žádný, včetně původního Payneova vzorce, neuspěl lépe než samotný nekorigovaný TCa. Naše studie, stejně jako Clase et al. , zjistili, že nekorigované celkové sérum souhlasí s iCa 2+ do té míry, že je podobné jiným korekčním vzorcům. To zpochybňuje potřebu vůbec korigovat albumin. Zejména vzhledem k tomu, že ICC pro nekorigované celkové sérum se významně nelišilo od nejlépe fungujících receptur.

Měnící se stupně hypoalbuminemie v HD populaci mohou přispívat k nepřesnosti předchozích korekčních vzorců. Payne a další ve skutečnosti navrhli, že jejich vzorce mohou být nespolehlivé ve stavech s nízkým obsahem albuminu, jako je nefrotický syndrom nebo při extrémních hodnotách vápníku. Existuje inverzní vztah mezi množstvím vápníku vázaného na bílkoviny bez albuminu a hladinami sérového albuminu. Konkrétně existuje větší podíl vápníku vázaného na proteiny nevázající albumin, když hladiny albuminu klesají. Vzorce odvozené od pacientů v úzkém rozmezí hladin albuminu by pravděpodobně přeceňovaly korekci na nízký albumin tím, že by nezohlednily tuto zvýšenou afinitu vápníku k nealbuminovým proteinům. Proto tyto vzorce budou mít tendenci nadhodnocovat vápník v hypoalbuminemických stavech, jako je selhání ledvin.

Náš vzorec také poskytuje metodickou výhodu oproti předchozím vzorcům v tom, že barvení BCP bylo použito k měření albuminu versus bromkrezolová zeleň (BCG). Hlášené potíže s použitím BCG zahrnují nespecifickou vazbu s globuliny a falešně zvýšené hladiny albuminu ve vzorcích séra obsahujících heparin nebo fibrinogen.Několik studií také prokázalo obtíže měření albuminu pomocí BCP v konkrétních klinických situacích. Dvě velké studie u pacientů s HD, které porovnávaly měření albuminu pomocí BCP a BCG se zlatými standardy nefelometrie a imunoturbidimetrie, však nalezly lepší korelaci BCP s příslušnými zlatými standardy. Carfey a kol. ukázaly, že použití BCG vedlo u pacientů s HD k systematickému nadhodnocování albuminu, přičemž největší rozdíly byly pozorovány u pacientů s hypoalbuminemií u HD. Jako možné vysvětlení chyby byla navržena zvýšená nespecifická vazba jiných proteinů na BCG u uremických pacientů. Clase a kol. navrhli korekční vzorec založený na 50 stabilních pacientech s HD. Tito vyšetřovatelé použili BCG k měření albuminu, což může vysvětlit horší výkon v naší sadě ověřování.

Závěr

Korekční vzorec pro sérový vápník TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, který je v současné době široce používán, má velmi špatnou shodu s zlatý standard iCa 2+ u pacientů s HD. Žádný z aktuálně dostupných vzorců nebyl v HD populaci odvozen ani následně ověřen. Náš nový vzorec, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, nezávisle odvozený a validovaný u pacientů s HD pro korekci sérového vápníku na albumin, vede k významně lepší shodě s iCa 2+ ve srovnání s konvenčními vzorec. I když ne významně, náš vzorec funguje lépe než Orrellův vzorec, Claseův vzorec, stejně jako nekorigovaná TCa. Doporučujeme upustit od použití konvenčního vzorce pro korekci u pacientů s HD a navrhujeme, aby použití našeho nového a jednoduchého vzorce pro korekci vápníku umožnilo vhodnější rozhodování v této vysoce komplexní populaci.

Chtěli bychom poděkovat redaktorům, recenzentům, Dr. Amit X Garg a Dr G Y Zou, za užitečné rady a zpětnou vazbu k rukopisu.

Prohlášení o střetu zájmů. Žádný prohlášen.