Účinnost escitalopramu ve srovnání s citalopramem: metaanalýza

Abstrakt

Cílem tohoto přehledu bylo posoudit klinický význam relativní antidepresivní účinnosti escitalopram a citalopram metaanalýzou. Byly identifikovány studie s velkou depresivní poruchou (MDD) jak v rameni s léčbou escitalopramem, tak s citalopramem. Dospělí pacienti museli splňovat kritéria DSM-IV pro MDD. Primárním měřítkem výsledku byl rozdíl v léčbě celkového skóre Montgomery – Asberg Depression Rating Scale (MADRS) v 8. týdnu (nebo poslední hodnocení, pokud < 8 týdnů). Sekundárními výstupními kritérii byla odpověď (-50% zlepšení oproti výchozí hodnotě) a remise (MADRS -12). Prohledáním literatury a webových stránek bylo nalezeno osm randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a onr naturalistických studií s celkem 2009 pacienty (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram byl v celkovém léčebném účinku významně účinnější než citalopram, s odhadovaným průměrným rozdílem v léčbě v týdnu 8 (nebo posledním hodnocením, pokud < 8 týdnů) v léčbě MADRS (95% CI 0,8–2,6, p = 0,0002) (šest RCT používalo MADRS) a v míře respondérů (8,3 procentních bodů, 95% CI 4,4–12,3) (osm RCT) a míře remitence (17,6 procentních bodů, 95% CI 12,1– 23.1) analýzy (uváděné pro čtyři RCT), odpovídající hodnotám NNT (number-needed-to-treat) 11,9 (p < 0,0001) pro odpověď a 5,7 (p < 0,0001) pro remisi. Celkové poměry pravděpodobnosti byly 1,44 (p < 0,0003) pro odpověď a 1,86 (p < 0,0001) pro remisi ve prospěch escitalopramu. V této metaanalýze se ukázala statisticky významná vyšší účinnost escitalopramu ve srovnání s citalopramem jako klinicky relevantní.

Úvod

Bylo zjištěno, že escitalopram má vyšší účinnost než jiná antidepresiva při léčbě závažné depresivní poruchy (MDD) v řadě jednotlivých studií a v řadě metaanalýz. Ukázalo se, že escitalopram je lepší než paroxetin (Boulenger et al. 2006; Kasper et al. 2009) v prospektivní dvojitě zaslepené studii a v metaanalýzách randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) srovnávajících escitalopram s běžně předepisovanými antidepresivy (Kennedy et 2006, 2009). Nadřazenost escitalopramu je ještě jasnější u těžké deprese, jak ukazují jednotlivé studie, ve kterých byl srovnáván s citalopramem (racemická směs escitalopramu a R-enantiomeru), paroxetinem a venlafaxinem (Boulenger et al.2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al. 2005) a je vidět v několika metaanalýzách (Auquier et al. 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005). Studie Moora a kol. (2005) byl navržen tak, aby prospektivně testoval možný rozdíl mezi 20 mg escitalopramu a 40 mg citalopramu u pacientů s těžkou depresí a pozorovaný rozdíl 2,1 byl významný a klinicky relevantní. U pacientů s velmi těžkou depresí je účinek léčby ještě výraznější. Ve studii Yevtushenko et al. (2007) u těžké deprese (MADRS ⩾30, s výjimkou 12 pacientů) se rozdíl 3,51 u 10 mg escitalopramu ve srovnání s 20 mg citalopramu zvyšuje na 3,99 u velmi těžké deprese (MADRS ⩾35). Na nadřazenost escitalopramu před citalopramem je třeba pohlížet v kontextu nedostatku studií, které ukazují významný rozdíl mezi antidepresivy. Bylo zjištěno, že pouze tři antidepresiva (klomipramin, venlafaxin, escitalopram) mají dvě nebo více studií prokazujících převahu nad standardním antidepresivem za podmínek spravedlivého srovnání (Montgomery et al. 2007).

Tato metaanalýza zkoumána údaje a údaje dostupné na veřejně přístupných webových stránkách ze všech studií s rameny léčby escitalopramem a citalopramem u pacientů s MDD, aby bylo možné vyhodnotit potenciální nadřazenost escitalopramu a umístit ji do perspektivy klinicky relevantního rozdílu.

Metody

Identifikace studie

Bylo provedeno několik počítačových vyhledávání pomocí Medline (1966 – červen 2009), EMBASE (1998–2009) a Cochrane Collaboration (1980 – červen 2009). Byla specifikována klíčová slova, včetně escitalopramu AND citalopramu AND (deprese nebo velká depresivní porucha nebo velká depresivní epizoda). Další studie v jakémkoli jazyce byly hledány v referenčních seznamech získaných článků. Nepublikované studie byly identifikovány prostřednictvím databáze Controlled Trials, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, a služby počítačového vyhledávání informací o vědeckých projektech (CRISP) Národního zdravotního ústavu (1972–2005).Kromě toho byly prohledány následující stránky pro registraci klinických studií: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials a www.controlled-trial .com.

Extrakce dat

U většiny studií byly spojité proměnné založeny na úplném analytickém souboru (FAS), který zahrnoval pacienty, kteří byli randomizováni k léčbě, dostali alespoň jeden dávku studovaného léku a mělo alespoň jedno platné hodnocení účinnosti po výchozím stavu. Byla provedena také analýza souboru intent-to-treat (ITT) zahrnujícího všechny pacienty, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku.

Výsledky průběžné hodnotící škály

Všichni studie poskytly informace o vhodných prostředcích, někdy pouze v grafech, a to buď v konkrétních časových bodech, nebo změny od výchozího stavu v konkrétních časových bodech / koncovém bodě a podle velikosti skupinového vzorku. Většina studií poskytla informace o směrodatných odchylkách (s.d.) nebo standardních chybách průměru (s.e.m), a to buď přímo, nebo o rozdílech mezi průměrnými změnami od výchozí hodnoty (s.e.d.) v různých léčebných ramenech. V druhém případě, za předpokladu stejných odchylek mezi srovnávanými skupinami, s.d. byla odhadnuta z rovnice:

kde n1 a n2 jsou velikosti vzorků pro skupiny 1 a 2, v uvedeném pořadí.

Pokud takové míry variability nebyly k dispozici, byly imputovány buď z přesných hodnot p, nebo z hodnot p s dostatečně úzkými limity (např. 0,01 < p < 0,05 nebo p < 0,001) z testů porovnávajících dvě skupiny. V druhém případě byla horní mez intervalu p-hodnoty použita k vyvrácení odhadů variability. Protože rozdíl mezi dvěma srovnávanými skupinami byl dodán spolu s velikostmi vzorků po skupinách a za předpokladu stejných odchylek mezi porovnávanými skupinami, s.d. lze vypočítat převrácením hodnoty p příslušným inverzním rozdělením t.

Jedna studie naznačila délku jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) a přirovnala ji k z0,95 · sed = 1,645 · Sed, byl odhadnut sem každé změny od výchozího stavu (za předpokladu stejných odchylek mezi skupinami). Použití normálního fraktilu vede k vyšší odhadované s.d. než vhodná hodnota t se stupni volnosti rovnajícím se součtu dvou velikostí vzorků „velikost vzorku minus 2.

U některých studií nebyly poskytnuty příslušné odhady variability nebo přiměřeně přesné hodnoty p, protože tyto studie jednoduše hlášeno p > 0,05 nebo že srovnání nebylo „významné“ (což je stejné). U těchto studií byly sds přičteny za předpokladu p = 0,25 a výše uvedená metoda inverze tato hodnota p. Tato metoda vytvořila sds, které byly větší než ty, které lze odhadnout z grafů (které jsou pozoruhodně konstantní), a bude proto mít tendenci vytvářet odhady oslabené směrem k nulové hypotéze.

Počet nebo relativní výsledky frekvence (reakce a remise)

Ve všech studiích uvádějících tento výsledek byl respondér definován jako binární výsledek indikující indicating50% změnu oproti výchozí hodnotě. Remise založená na MADRS byla definována jako skóre MADRS ⩽12 , zatímco pro HAMD17 to bylo skóre ⩽ 7. Z rep. článků nebo některý z těchto výsledků, některé uváděly odhady (předpovědi z logistických regresních analýz) podle léčené skupiny, zatímco jiné uváděly hrubé (tj. neupravené) odhady jako „107/157“. V prvním případě byly upravené odhady převedeny na počet pacientů, kteří byli například v remisi, vynásobením odhadovaných předpovědí velikostí vzorku FAS pro následnou léčbu. V druhém případě byla použita „surová“ čísla. Proto metadata o reakci a remisi sestávají z upravených i neupravených údajů. Ze studií byl získán počet pacientů reagujících na léčbu nebo v remisi spolu s velikostí vzorků pro následnou léčbu. Velikost vzorků ITT pro následnou léčbu byla použita jako jmenovatel v analýzách respondérů a remitentů, takže pacienti vyloučení z FAS byli léčeni jako nereagující a / nebo remitentní.

Předběžné zpracování dat

Výsledky škály průběžného hodnocení (MADRS a HAMD17)

U každé studie je rozdíl mezi průměrnou změnou od výchozí hodnoty do 8. týdne (nebo posledním hodnocením u studií < 8 týdnů) mezi escitalopramem a citalopramem byla odhadnuta společně s jejich odpovídajícími odchylkami / sem Pro studie s více než jednou dávkou escitalopramu nebo citalopramu (Burke et al. 2002, Yevtushenko et al. 2007) byly použity pouze odpovídající dávky (tj. 10 mg / d escitalopram vs. 20 mg / d citalopram, nebo 20 mg / d escitalopram vs. 40 mg / d citalopram). Rozdíl v průměrné změně oproti výchozí hodnotě a odpovídajícím s.e.m byl vstupem pro metaanalýzu z vedlejší studie.

Respondenti a remitenti

Míra respondentů a remitentů pro každou studii byla převedena na log kurzy a související standardní chyby. Poměr logistických šancí a související byl vstup vedlejší studie pro metaanalýzu.

Počet potřebný k léčbě (NNT)

NNT je inverzní k rozdílu mezi pravděpodobností respondenta (nebo remiteru) dvě ošetření. Předpokládalo se, že pravděpodobnost každé léčby respondérem (nebo remitentem) byla normálně rozdělena, přičemž průměrná hodnota byla pravděpodobností odhadované remise (nebo odpovědi) a standardní chybou jako druhá odmocnina, kde p je pravděpodobnost respondéru (nebo remiteru) každého léčba. S těmito předpoklady se všechny níže popsané statistické mechanismy vztahují na rozdíl pravděpodobnosti respondéra (nebo remiteru) mezi léčbami. Po provedení metaanalýzy rozdílu mezi pravděpodobností respondéru (nebo remiteru) mezi léčbami a výpočtu příslušného intervalu spolehlivosti byl bodový odhad a limity intervalů spolehlivosti zpětně transformovány na odhadovaný NNT (a související intervaly spolehlivosti) .

Statistické metody použité v metaanalýze

Všechny metaanalýzy založené na výše uvedeném vstupu, bez ohledu na typ výsledku, byly provedeny pomocí popsaného obecného lineárního modelu s pevnými efekty in Hedges & Olkin (1985). Všechny hodnoty p a intervaly spolehlivosti jsou založeny na dvoustranných úvahách s chybou typu I nastavenou na 0,05.

Výsledky

Bylo identifikováno devět studií, které zahrnovaly escitalopram (n = 995) a citalopram (n = 1014) léčebných ramen (FAS, tabulka 1). Některá léčebná ramena byla vynechána, aby bylo možné provést spravedlivé srovnání dávek, protože ve studii 5 nebyla žádná skupina s 20 mg citalopramu a ve studii 8 nebyla žádná skupina s 5 mg escitalopramu. Odpovídající počty ve FAS byly escitalopram (n = 977 ) a citalopram (n = 989). Všechny studie byly RCT, s výjimkou studie 9, která byla naturalistická. Dvě studie používaly pouze HAMD17 (Hamilton, 1960) (studie 4 a 7) a dvě studie používaly jak HAMD17, tak MADRS (studie 1 a 5). Dvě studie neuváděly míru odpovědi a remise (studie 1 a 5). Pouze jedna studie nebyla publikována jako recenzovaný článek (studie 1), ačkoli údaje jsou uvedeny na webových stránkách Forest a tyto údaje byly zahrnuty do předchozích metaanalýz.

Rozdíl v léčbě

Responder

Remise

Diskuse

Tato metaanalýza všech veřejně dostupné údaje naznačují, že escitalopram má vyšší účinnost ve srovnání s citalopramem při léčbě MDD v populaci pacientů včetně středně těžkých i těžkých poruch. Zahrnuje všechny dostupné studie v rámci MDD, které zahrnovaly ramena léčby escitalopramem a citalopramem (přímé, s aktivní kontrolou nebo placebem kontrolované) a poskytují další důkazy o statisticky významné výhodě účinnosti escitalopramu oproti citalopramu.

Statisticky významný rozdíl mezi dvěma způsoby léčby však nemusí odrážet klinické přínosy, které jsou při léčbě jednotlivých pacientů evidentní nebo relevantní. Pokud je pravděpodobné, že statistické rozdíly budou mít klinický význam, k datům se obvykle použijí samostatné testy. Existuje několik přístupů ke stanovení klinické relevance. Z regulačního hlediska jsou nejdůležitější analýza respondérů, remitentní analýza a účinek léčby (rozdíl mezi dvěma léčbami ve zlepšení od výchozí hodnoty k cílovému parametru na standardní stupnici hodnocení) (EMEA, 2002).

Kritéria použitá ke stanovení klinicky relevantního rozdílu byla téměř všechna zaměřena na srovnání léčiva a placeba. Porovnání rozdílů mezi dvěma aktivními léčbami, při nichž se používá stejné kritérium, které se používá k definování klinicky relevantního rozdílu na klíčové škále mezi účinnou látkou a placebem, je velmi přísné, protože to znamená, že rozdíl oproti placebu u lepší léčby musí být alespoň dvojnásobný oproti srovnávací antidepresivum. Avšak 50% rozdílu mezi účinnou látkou a placebem bylo také použito jako kritérium k označení pravděpodobného klinického významu při srovnání dvou zavedených způsobů léčby (Montgomery & Möller, 2009).

Studie obsažené v této metaanalýze zahrnovaly velké regulační studie sponzorované H. Lundbeck A / S nebo Forest Inc., prováděné hlavně u kavkazských pacientů, spolu s menšími, kratšími studiemi u různých populací, například u Indie (Lalit et al. 2004) a Čína (Li et al. 2006). I když z těchto menších studií nelze individuálně vyvodit žádné důkladné závěry, výsledky jsou v souladu s výsledky z větších studií.

Naturalistická studie Lançona et al. (2006), který byl také malý, má metodologické problémy spojené s tímto druhem designu studie, které komplikují závěry, které lze ze studie vyvodit. Toto je studie účinnosti s otevřeným nerandomizovaným designem a zaujatost vyšetřovatele při volbě léčby a hodnocení mohla ovlivnit výsledek. Existují určité důkazy o možné zkreslení vyšetřovatelů při alokaci pacientů k různým způsobům léčby, protože skupina escitalopramu byla na počátku léčby výrazně závažněji depresivní než skupina léčená citalopramem. Toto by mohl být náhodný nález, ale mohlo by to také odrážet klinický pohled, který již byl aktuální, že escitalopram byl účinnější léčbou těžké deprese. Všechny studie účinnosti jsou otevřené těmto předsudkům. Kvůli úplnosti však byla studie zahrnuta (Anderson, 2008), ale byla vyloučena z metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných studií.

Celkový rozdíl v léčbě mezi escitalopramem a citalopramem byl 1,7 bodu ve prospěch escitalopramu na stupnici MADRS, která byla statisticky významná (p < 0,0001). Přímé měřítko klinicky relevantního rozdílu lze odvodit z rozdílu pozorovaného mezi placebem a citalopramem. Na základě analýzy pozitivních antidepresivních studií předložených FDA Kirsch et al. (2002) uvádějí, že rozdíl přibližně 2 body na HAMD17 mezi léčivem a placebem byl dostatečný pro regulační schválení. V případě citalopramu byl tento rozdíl 1,9 bodu na HAMD17. V regulačních studiích escitalopramu (Gorman et al. 2002) byl zjištěn rozdíl mezi escitalopramem a placebem u MADRS celkově 1,9 a u těžké deprese 2,1 bodu (Gorman et al. 2002), což naznačuje, že rozdíl kolem 2 bodů bude považován za klinicky relevantní pro oba MADRS a HAMD17. V novější metaanalýze placebem kontrolovaných studií u všech antidepresiv, včetně řady dalších neregulačních studií, byl hlášený rozdíl na HAMD17 1,8 (Kirsch et al. 2008).Vzhledem k tomu, že tato analýza zahrnovala širokou škálu neregulačních studií, měl by být 1,8bodový rozdíl mezi antidepresivem a placebem považován za klinicky relevantní pro tuto širší populaci. Lze tedy dojít k závěru, že tento rozdíl je klinicky relevantní. Protože rozdíl v léčbě mezi escitalopramem a citalopramem byl 1,7 bodu, je to také klinicky relevantní.

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA) obvykle používá analýzu respondentů ke stanovení, zda je statisticky významný rozdíl také klinicky relevantní. Statisticky významná výhoda v analýze respondentů ve prospěch antidepresiva ve srovnání s placebem je Výborem pro humánní léčivé přípravky (CMPH) považována za klinicky relevantní (EMEA, 2002). V přehledu placebem kontrolovaných antidepresivních studií předložených ke schválení regulačními orgány po dobu 25 let Melander et al. (2008) uvádějí průměrný rozdíl v procentu respondérů HAMD17 na placebo 16 procentních bodů (95% CI 12,0–20,0). Současná analýza dvou antidepresiv ukazuje výhodu odpovědi 8,3 procentního bodu a výhodu míry remise 17,6 procentního bodu ve prospěch escitalopramu vs. citalopramu. Tyto rozdíly se promítají do NNT přibližně 12 pro reakci a šest pro remisi.

Elegantní analýzu provedl Lam & Andersen (2006), ve kterém byly srovnávány placebem kontrolované údaje o citalopramu a escitalopramu ze stejných studií. Účinek léčby citalopramem ve srovnání s placebem byl konstantní se zvyšující se základní závažností měřenou na MADRS, ale účinek se zvyšoval pro escitalopram. Výhoda escitalopramu oproti citalopramu se zvýšila a byla výrazně klinicky významnější při léčbě pacientů se zvyšující se závažností deprese. Tyto údaje potvrzují, že escitalopram má odlišné vlastnosti jako antidepresivum ve srovnání s citalopramem.

Na základě rozdílu v léčbě a NNT odvozených z míry odpovědi a remise lze statisticky významnou převahu escitalopramu oproti citalopramu považovat za klinicky relevantní.

Poděkování

Autoři děkují DJu Simpsonovi (H. Lundbeck A / S) za technickou pomoc při přípravě rukopisu. Za vědecký obsah tohoto článku nesou plnou odpovědnost autoři.

Prohlášení o zájmu

Thomas Hansen je zaměstnancem společnosti H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery obdržel honoráře za konzultace nebo honoráře od společností AstraZeneca, Bionevia, Bristol – Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M“ s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper získal granty / podporu výzkumu, poplatky za konzultace a honoráře během posledních 3 let od společností AstraZeneca, Bristol – Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier a Wyeth.