Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie

Klinické příznaky a nálezy při neuroimagingu u pacientů se syndromem reverzibilní zadní leukoencefalopatie jsou natolik konzistentní, že tato entita by měla být snadno rozpoznatelná. Jeho příčiny jsou různé, ale běžnými urychlovači jsou akutní zvýšení krevního tlaku, dekompenzace ledvin, zadržování tekutin a léčba imunosupresivními léky.

Klinické nálezy

Nejběžnější klinické příznaky a příznaky jsou bolest hlavy, změněná bdělost a chování od ospalosti po otupělost, záchvaty, zvracení, mentální abnormality včetně zmatenosti a snížené spontánnosti a řeči a abnormality vizuálního vnímání. Nástup je obvykle subakutní, ale může být předzvěstí záchvatu. Záchvaty jsou běžné na počátku neurologických příznaků, ale mohou se také vyvinout později. Záchvaty mohou začít ohniskem, ale obvykle se zobecní. Vícenásobné záchvaty jsou častější než jednotlivé události. U většiny pacientů došlo ke změně bdělosti a aktivity. Letargie a ospalost jsou často prvními známkami. Dočasný neklid a neklid mohou střídat letargii. Může se vyvinout stupor a upřímné kóma, ale pacienti obvykle reagují na podněty. Mentální funkce jsou zpomalené a pacienti jsou často zmatení; spontánnost se snižuje a reakce se zpomalují. Paměť a schopnost soustředění jsou narušeny, i když neobvyklá je těžká amnézie. Abnormality vizuálního vnímání jsou téměř vždy zjistitelné. Pacienti často hlásí rozmazané vidění. Může se objevit hemianopie, zrakové zanedbávání a upřímná kortikální slepota. Někteří kortikálně slepí pacienti si neuvědomují, že nevidí (Antonův syndrom). Šlachové reflexy jsou často svěží a někteří pacienti mají slabost a nekoordinovanost končetin.

Abnormality při Neuroimagingu

Nejběžnější abnormalitou při neuroimagingu u pacientů, které popisujeme, stejně jako v předchozích zprávách, 2,7,16 byl edém zahrnující bílou hmotu v zadních částech mozkových hemisfér, zejména bilaterálně v parieto – okcipitálních oblastech. obvykle jsou ušetřeny struktury okaritalního a paramediánního okcipitálního laloku, což odlišuje reverzibilní zadní leukoencefalopatii od bilaterálního infarktu oblasti zadní mozkové tepny. U pacientů s embolií do rostrální baziliky dochází k současnému bilaterálnímu infarktu oblasti zadní mozkové tepny tepny, ale s „horní částí bazilární“ embolie jsou oblasti kalcarinu vždy zapojeny a často dochází k doprovodným infarktům thalamu a středního mozku.31 Rovněž byly hlášeny další oblasti mozku u pacientů se syndromem reverzibilní zadní leukoencefalopatie, jako je mozkový kmen, mozeček (obrázek 1B), bazální ganglia a čelní laloky.4,11,17

Ačkoli abnormality u našich pacientů měly tendenci být symetrické, míra postižení a klinické projevy byly často asymetrické. Šedá hmota byla zahrnuta u čtyř pacientů, nález byl také popsán v jiných sériích.2,10,13 U všech 12 pacientů, u nichž byla první zobrazovací studie provedena CT, byla na skenu patrná radiologická diagnóza onemocnění bílé hmoty. Ačkoli MRI poskytlo obraz s vyšším rozlišením, nebylo to nutné pro diagnostiku reverzibilní zadní leukoencefalopatie. Jedinou výhodou MRI byla jeho schopnost vykazovat malé fokální abnormality nad rámec rozlišení CT. Zlepšení signálu bylo přítomno u dvou pacientů a pravděpodobně je vysvětleno narušením hematoencefalické bariéry.4 U všech pacientů, kteří podstoupili kontrolní CT nebo MRI, došlo ke zlepšení nebo vyřešení abnormalit bílé hmoty, což naznačuje spíše přechodný edém. než infarkt.5

Příčiny a mechanismy

Hypertenzní encefalopatie je příčinou tohoto syndromu, který byl nejdůkladněji studován klinicky i experimentálně. Náhlé zvýšení systémového krevního tlaku překračuje autoregulační schopnost mozkové vaskulatury. Oblasti vazodilatace a vazokonstrikce se vyvíjejí, zejména v arteriálních hraničních zónách, a dochází k rozpadu hematoencefalické bariéry s fokální transudací tekutin a petechiálními krváceními. 32-35 Byrom ukázal, že u potkanů, u nichž došlo k náhlé hypertenzi, tyto příznaky zmizely hodin po uvolnění hypertenze, což naznačuje, že funkčními cévními změnami a otoky byly spíše hlavní příčiny než infarkt.36 Pacienti s hypertenzní encefalopatií mají stejné klinické příznaky jako pacienti se syndromem reverzibilní zadní leukoencefalopatie a mají také rychlé vyřešení klinických a abnormality zobrazování při sníženém krevním tlaku.

Většina autorit se domnívá, že hypertenzní encefalopatie a eklampsie sdílejí podobné patofyziologické mechanismy.37–39 U pacientů, které jsme studovali, se syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie vyskytoval během šestinedělí, nikoli během těhotenství. Akumulace tekutin často pozorovaná během tohoto období mohla zvýraznit tendenci k rozvoji edému mozku, jako je tomu u pacientů s dekompenzací ledvin. Zobrazovací nálezy a klinické rysy poporodní eklampsie jsou stejné jako u hypertenzní encefalopatie. Patologický proces je také charakterizován mozkovým edémem a petechiálním krvácením, zejména v parietookcipitálních a okcipitálních lalocích. Mikroskopicky jsou tyto petechie prstencovými krvácením kolem kapilár a preventivních kapilár, které jsou uzavřeny fibrinoidním materiálem.39 Citlivost zadní části mozku k lézím pozorovaným u hypertenzní encefalopatie a eklampsie je rozpoznána, i když špatně pochopena.1,4,7 Změněno vaskulární reaktivita je výsledkem zvýšené citlivosti na normálně cirkulující presorické látky, nedostatku vazodilatujících prostaglandinů a dysfunkce endoteliálních buněk. Všechny tyto abnormality byly hlášeny u eklampsie. 39,40 Některé z těchto změn předcházely klinickým příznakům u našich pacientů. Endoteliální dysfunkce může způsobit hluboký vazospasmus a sníženou perfúzi orgánů, aktivaci koagulační kaskády a ztrátu tekutin z intravaskulárního kompartmentu.40

Mechanismus, kterým může imunosupresivní léčba způsobit reverzibilní zadní leukoencefalopatii, je méně jasný. Hypocholesterolemie, hypomagnezémie, léčba vysokými dávkami methylprednisolonu, přetížení hliníkem a hladiny léčiva nad terapeutickým rozsahem jsou některé faktory vysvětlující neurotoxicitu cyklosporinu. 14-16,18-20 Byly však hlášeny nežádoucí neurologické příhody u pacientů s terapeutické sérové hladiny cyklosporinu a žádný z těchto rizikových faktorů.15 U všech našich pacientů kromě jednoho, kteří užívali cyklosporin, byly hladiny léčiva v terapeutickém rozmezí. Přímý účinek cyklosporinu na centrální nervový systém nebyl stanoven; identifikace cyklosporinu a jeho metabolitů a takrolimu v mozkomíšním moku od příjemců transplantace jater a pacienta s Behçetovým syndromem naznačuje narušení hematoencefalické bariéry.21,23,41 Sloane et al.42 nalezli abnormality hematoencefalické bariéry při pitvě u dvou pacientů po transplantaci kostní dřeně s neurotoxicitou cyklosporinu. Jiní naznačují, že toxicita cyklosporinu se vyskytuje pouze u pacientů, jejichž hematoencefalická bariéra byla dříve narušena. Tato hypotéza je založena na pozorování, že transplantace jater příjemci, kteří mají více epizod encefalopatie před transplantací, jsou nejvíce náchylní k toxickým účinkům cyklosporinu a takrolimu.21,24,43,44 Tollemar a kol.43 zaznamenali toxicitu cyklosporinu pouze u pacientů s předchozím poškozením hematoencefalické bariéry k infekci, snad kvůli expozici mozku cyklosporinu.

Žádný přímý účinek těchto léků na endotel není znám, ale cyc losporin může způsobit vaskulopatii45-51 a má přímé toxické účinky na vaskulární endoteliální buňky.52-54 Cyklosporin také způsobuje, že endoteliální buňky uvolňují endotelin, prostacyklin a tromboxan A2 přímým cytotoxickým účinkem.52,53,55 Role endotelinu, a silný vazokonstriktor, u hypertenzní encefalopatie se zkoumá.39 Zvýšení tromboxanu a prostacyklinu může způsobit mikrotromby a syndrom připomínající hemolyticko-uremický syndrom, který byl pozorován u příjemců transplantátů léčených cyklosporinem. 45,51,56,57 Imunosupresiva mohou poškodit hematoencefalickou bariéru různými způsoby: přímé toxické účinky na vaskulární endotel; vazokonstrikce způsobená vývojem endotelinu s výsledky podobnými eklampsii; a mikrotrombóza, jako u hemolyticko-uremického syndromu.

Hypertenze a nefrotoxicita často doprovázejí příznaky centrálního nervového systému související s cyklosporinem.18,58 Čtyři pacienti v naší studii, kteří užívali cyklosporin, měli zvýšený krevní tlak a renální selhání před nástupem neurologických příznaků. Oba faktory mohou souviset s vývojem neurologických příznaků v naší sérii. Věříme, že hypertenze spojená s přetížením tekutinami u pacientů se změněnou hematoencefalickou bariérou nejlépe vysvětluje akutní reverzibilní změny bílé hmoty, které charakterizují tento syndrom.

Mechanismus neurotoxicity takrolimu je pravděpodobně podobný mechanismu neurotoxicity cyklosporin.23,26,59 Jediným rizikovým faktorem zjištěným u tří pacientů, kteří dostávali takrolimus, byla vysoká hladina léku u jednoho pacienta.Mechanismus syndromu reverzibilní zadní leukoencefalopatie u pacientů užívajících interferon alfa není znám; vývoj hypertenze před neurologickou příhodou, stejně jako neurologické zlepšení po vysazení léku, naznačuje podobný mechanismus jako u ostatních dvou imunosupresiv. Z našich zkušeností je známo, že se u pacientů léčených interleukiny na rakovinu vyvíjí edém končetin a neurologické příznaky podobné těm, které se projevují syndromem reverzibilní zadní leukoencefalopatie, ale studie neuroimagingu nebyly v těchto případech k dispozici.

Další stavy může také příležitostně způsobit syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie. U dvou pacientů s akutní intermitentní porfyrií byla hlášena kortikální slepota a záchvaty a měli reverzibilní, převážně zadní abnormality bílé hmoty při zobrazování.60

Příčina syndromu reverzibilní zadní leukoencefalopatie je multifaktoriální. Syndrom by měl být okamžitě rozpoznán, protože je reverzibilní a snadno léčitelný kontrolou krevního tlaku a vysazením nevhodného imunosupresiva nebo snížením dávky. Mechanismus syndromu je pravděpodobně syndrom úniku mozek-kapilára související s hypertenzí, zadržováním tekutin a pravděpodobně s cytotoxickými účinky imunosupresivních látek na vaskulární endotel.