Štítek: tableta ISOSORBIDE MONONITRATE ER, prodloužené uvolňování

Mechanismus účinku

Tableta s prodlouženým uvolňováním isosorbid mononitrát je perorální tableta s prodlouženým uvolňováním formulace uvolňování ISMN, hlavního aktivního metabolitu isosorbid dinitrátu; většinu klinické aktivity dinitrátu lze připsat mononitrátu.

Hlavním farmakologickým účinkem ISMN a všech organických nitrátů obecně je relaxace hladkého svalstva cév, což vede k dilataci periferních tepen a žil, zejména druhý. Dilatace žil podporuje periferní hromadění krve, snižuje venózní návrat do srdce, čímž snižuje end-diastolický tlak v levé komoře a tlak v plicním klínku (preload). Arteriolová relaxace snižuje systémový vaskulární odpor, systolický arteriální tlak a střední arteriální tlak (afterload). Dochází také k dilataci koronárních tepen. Relativní význam redukce preloadu, afterload redukce a koronární dilatace zůstává nedefinovaný.

Farmakodynamika

Režimy dávkování pro většinu chronicky používaných léčiv jsou navrženy tak, aby poskytovaly plazmatické koncentrace, které jsou trvale vyšší než minimální efektivní koncentrace. Tato strategie je pro organické dusičnany nevhodná. Několik dobře kontrolovaných klinických studií využilo k posouzení antianginální účinnosti kontinuálně dodávaných dusičnanů zátěžové testování. Ve velké většině těchto studií byly účinné látky k nerozeznání od placeba po 24 hodinách (nebo méně) kontinuální léčby. Pokusy překonat toleranci zvyšováním dávky, dokonce i na dávky daleko převyšující dávky akutně používané, trvale selhaly. Teprve poté, co v těle několik hodin chyběly dusičnany, byla obnovena jejich antianginální účinnost. Tablety s prodlouženým uvolňováním isosorbid mononitrát při dlouhodobém užívání po dobu 42 dnů v dávce 120 mg jednou denně pokračovaly ve zlepšování výkonové zátěže 4 hodiny a 12 hodin po podání, ale jeho účinky (i když lepší než placebo) jsou menší než nebo při nejlépe odpovídá účinkům první dávky 60 mg.

Farmakokinetika a metabolismus

Po perorálním podání ISMN ve formě roztoku nebo tablet s okamžitým uvolňováním jsou maximální plazmatické koncentrace ISMN dosaženo za 30 až 60 minut s absolutní biologickou dostupností přibližně 100%. Po intravenózním podání je ISMN distribuován do celkové tělesné vody přibližně za 9 minut s distribučním objemem přibližně 0,6-0,7 l / kg. Isosorbid mononitrát je přibližně z 5% vázán na proteiny lidské plazmy a je distribuován do krevních buněk a slin. Isosorbid mononitrát je primárně metabolizován v játrech, ale na rozdíl od perorálního isosorbid dinitrátu nepodléhá metabolismu prvního průchodu. Isosorbid mononitrát se vylučuje denitrací na isosorbid a glukuronidací jako mononitrát, přičemž 96% podané dávky se vylučuje močí do 5 dnů a pouze asi 1% se vylučuje stolicí. V moči bylo detekováno nejméně šest různých sloučenin, přičemž přibližně 2% dávky byly vyloučeny jako nezměněné léčivo a nejméně pět metabolitů. Metabolity nejsou farmakologicky aktivní. Renální clearance představuje pouze asi 4% celkové tělesné clearance. Průměrný plazmatický eliminační poločas ISMN je přibližně 5 hodin.

Byla hodnocena dispozice ISMN u pacientů s různým stupněm renální nedostatečnosti, jaterní cirhózy nebo srdeční dysfunkce a byla shledána podobnou jako pozorovaná u zdravých subjektů. Eliminační poločas ISMN nebyl prodloužen a nedošlo k žádné akumulaci léčiva u pacientů s chronickým selháním ledvin po opakovaném perorálním podání.

Farmakokinetika a / nebo biologická dostupnost tablet isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním byla studováno u normálních dobrovolníků i pacientů po podání jedné dávky a více dávek. Údaje z těchto studií naznačují, že farmakokinetika ISMN podávaného jako tablety isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním je podobná u normálních zdravých dobrovolníků a pacientů s anginou pectoris. Ve studiích s jednou a více dávkami byla farmakokinetika ISMN úměrná dávce mezi 30 mg a 240 mg.

Ve studii s více dávkami se vliv věku na farmakokinetický profil isosorbid mononitrátu prodloužil – tablety s uvolňováním 60 mg a 120 mg (2 x 60 mg) byly hodnoceny u subjektů ≥45 let. Výsledky této studie naznačují, že v dávce 60 mg isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním neexistují žádné významné rozdíly v žádné z farmakokinetických proměnných ISMN mezi staršími (≥ 65 let) a mladšími jedinci (45 – 64 let). Podání isosorbidmononitrátu s prodlouženým uvolňováním 120 mg (2 x 60 mg tablety každých 24 hodin po dobu 7 dnů) vedlo k úměrnosti dávce Cmax a AUC, beze změn Tmax nebo terminálního poločasu.Starší skupina (65-74 let) vykazovala o 30% nižší zdánlivou perorální clearance (Cl / F) po vyšší dávce, tj. 120 mg, ve srovnání s mladší skupinou (45-64 let); Cl / F se nelišil mezi dvěma skupinami po 60mg režimu. Zatímco Cl / F byl nezávislý na dávce v mladší skupině, starší skupina vykazovala mírně nižší Cl / F po 120mg režimu ve srovnání s 60mg režimem. Rozdíly mezi těmito dvěma věkovými skupinami však nebyly statisticky významné. Ve stejné studii vykazovaly ženy mírné (15%) snížení clearance, když byla dávka zvýšena. Ženy vykazovaly vyšší AUC a Cmax ve srovnání s muži, ale tyto rozdíly byly způsobeny rozdíly v tělesné hmotnosti mezi těmito dvěma skupinami. Když byly údaje analyzovány s použitím věku jako proměnné, výsledky ukázaly, že neexistují žádné významné rozdíly v žádné z farmakokinetických proměnných ISMN mezi staršími (≥65 let) a mladšími jedinci (45-64 let). Na výsledky této studie je však třeba pohlížet s opatrností vzhledem k malému počtu subjektů v každé věkové podskupině a v důsledku toho k nedostatku dostatečné statistické síly.

Následující tabulka shrnuje klíčové farmakokinetické parametry ISMN po jednorázové a opakované podávání ISMN jako perorálního roztoku nebo tablet isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním:

Účinky potravy

Vliv potravy na biologickou dostupnost ISMN po jednorázové dávce podávání tablet s prodlouženým uvolňováním isosorbid mononitrátu v dávce 60 mg bylo hodnoceno ve třech různých studiích zahrnujících buď „lehkou“ snídani, nebo vysokokalorickou snídani s vysokým obsahem tuku. Výsledky těchto studií naznačují, že současný příjem potravy může snížit rychlost (zvýšení Tmax), ale nikoli rozsah (AUC) absorpce ISMN.

Klinické studie

Kontrolované studie s isosorbidem mononitrátové tablety s prodlouženým uvolňováním prokázaly antianginální aktivitu po akutním a chronickém podávání. Podávání tablet isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, užívané brzy ráno po vstávání, poskytlo alespoň 12 hodin antianginální aktivity.

V placebem kontrolované paralelní studii bylo 30, 60, 120 a 240 mg tablety isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním bylo podáváno jednou denně po dobu až 6 týdnů. Před randomizací všichni pacienti dokončili 1- až 3týdenní slepou placebovou fázi, aby prokázali citlivost na nitráty a celkovou reprodukovatelnost času na běžeckém pásu. Testy tolerance zátěže s použitím Bruceova protokolu byly provedeny před a 4 a 12 hodin po ranní dávce ve dnech 1, 7, 14, 28 a 42 dvojitě zaslepené periody. Isosorbid mononitrát tablety s prodlouženým uvolňováním 30 a 60 mg (pouze dávky hodnocené akutně) prokázaly významné zvýšení celkového času na běžeckém pásu ve srovnání s placebem za 4 a 12 hodin po podání první dávky. V den 42 prokázaly dávky 120 a 240 mg tablet isosorbid mononitrátu s prodlouženým uvolňováním významné zvýšení celkového času na běžeckém pásu 4 a 12 hodin po podání dávky, ale do 42. dne se dávky 30 a 60 mg již nelišily od placeba . Během chronického dávkování nebyl rebound pozorován u žádné skupiny léčené isosorbid mononitrátem s prodlouženým uvolňováním.

Souhrnné údaje ze dvou dalších studií porovnávajících tablety isosorbid mononitrát s prodlouženým uvolňováním 60 mg jednou denně, ISDN 30 mg QID a placebo QID u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris pomocí randomizovaného, dvojitě zaslepeného, trojcestného zkříženého designu zjistilo statisticky významné zvýšení doby tolerance cvičení u tablet s isosorbid mononitrátem s prodlouženým uvolňováním ve srovnání s placebem v hodinách 4, 8 a 12 a s ISDN v hodina 4. Zvýšení tolerance cvičení ve 14. den, i když statisticky významné ve srovnání s placebem, bylo přibližně poloviční oproti nárůstu zaznamenanému v 1. den studie.