Rakovina kostí u psů

Úvod

Rakovina kostí se může objevit jako primární onemocnění (pochází z buněk které obvykle pobývají v kostním prostoru) nebo jako metastatické onemocnění (šíří se z rakoviny, která vzniká jinde). U lidí je většina kostních malignit metastázami, které vznikají z nádorů mimo kosti (prsa, prostata). Primární kostní nádory jsou méně časté a osteosarkom (primární kostní rakovina vznikající z buněk tvořících kosti) je onemocněním vzácných onemocnění, což znamená, že tyto nemoci mají tak nízkou prevalenci, že by se u praktického lékaře neočekávalo, že u více než jednoho případu rok. U psů může rakovina kostí také nastat jako primární nebo metastatické onemocnění, ale na rozdíl od lidí je nejčastější formou rakoviny kostí pozorovanou u psů v USA osteosarkom. To je pravděpodobně způsobeno různými faktory, včetně vyššího relativního rizika rozvoje onemocnění u velkých a obřích plemen psů po celou dobu jejich životnosti (ve srovnání s jinými psy a také u lidí), jakož i nízkým výskytem rakoviny prsu u feny v USA kvůli praktikování spayingu a relativně nízkému výskytu dalších karcinomů u psů, které se šíří do kostí obecně, jako je rakovina prostaty, plic, tlustého střeva a ledvin, jakož i dalších běžných rakovin kostí, jako jsou mnohočetný myelom. Zbývající část tohoto přehledu se zaměří na biologii a léčbu osteosarkomu.

Osteosarkom se vyskytuje u lidí, psů a koček. U lidí se jedná převážně o dětské onemocnění s vrcholným nástupem do ~ 15 let. U dospělých se vyskytuje jen zřídka a výskyt se s věkem poněkud zvyšuje, s druhým menším vrcholem po 60. roce věku. Primární osteosarkom je vzácný nádor s méně než 1 000 diagnózami ročně. Avšak z důvodu demografie nemoci (tj. Adolescentního vrcholu) je považována za onkologickou prioritu. Osteosarkom je mnohem častější u psů než u lidí (~ 15krát). Odhaduje se ~ 10 000 nových diagnóz ročně, většinou u psů velkých a obřích plemen, a u koček se vyskytuje jen zřídka.

Osteosarkom představuje přibližně 85% kostních nádorů u psů. Střední věk při stanovení diagnózy je ~ 8 let, s malým vrcholem výskytu u mladých zvířat (mladších než 3 roky). I když se vezme v úvahu účinek tělesné hmotnosti, celkové riziko vzniku primárního osteosarkomu u každého psa se s přibývajícím věkem nezvyšuje. Psi těžší než 90 lb představují téměř 1/3 případů a většina nádorů v této skupině se vyskytuje v apendikulární kostře (končetinách). Psi do 30 lb představují méně než 5% případů a v této skupině se většina osteosarkomu vyskytuje v axiální kostře. U koček neexistuje souvislost s velikostí nebo plemenem a frekvence axiálních nádorů je přibližně stejná jako u nádorů kosterních.

U psů se v metafýze (v místě růstových destiček) vyskytuje apendikulární osteosarkom. „poblíž kolena a od loktů.“ Osteosarkom se příležitostně objeví v číslicích. Axiální osteosarkom se může objevit v jakékoli kosti mimo končetiny (lebka, žebra, páteř). Extraskeletální nádory jsou vzácné; u lidí se vyskytují téměř výlučně u dospělých a nejčastěji v kůži. U psů se mohou vyskytovat kdekoli, včetně vnitřních orgánů (játra, slezina, srdce), očí atd.

Etiologie a rizikové faktory osteosarkomu

Hlavní složka tohoto onemocnění u psů a pravděpodobně u lidí se zdá být genetická (tj. dědičná). Riziko je nejpřesněji definováno tělesnou hmotou, ačkoli existuje také přímá korelace s velikostí. U dětí je osteosarkom často pozorován u příbuzných s mutacemi genu citlivosti na retinoblastom (RB-1) a toto riziko je otcovsky otištěno. U psů existují jasné predispozice plemene. Nedávná studie Phillipsa a kolegů publikovaná v Genomics (Phillips et al., 2007) ukázala, že úzká dědičnost u skotských deerhoundů byla 0,69; jinými slovy, téměř 70% příčiny je způsobeno dědičnými vlastnostmi. Úzká dědičnost (h2) je podíl celkové variability způsobené genetickými faktory. Není divu, že u skotských deerhoundů představují významnou složku rizika dědičné faktory; více než 15% psů tohoto plemene umírá na osteosarkom. Nejvhodnějším modelem dědičnosti rizikových znaků u skotských deerhoundů byl mendelovský hlavní gen s dominantní expresí. Kromě toho Comstock a kolegové (Comstock et al., 2006) na setkání Genes Dogs and Cancer 2006 (Chicago, IL) uvedli, že existují 4 oblasti genomu, u nichž se zdá, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem osteosarkomu u jiného plemene Rottweilers kde se riziko jeví větší než to, co by se dalo připsat samotné velikosti (incidence odhadovaná na více než 12%).

Faktory prostředí, které zvyšují riziko osteosarkomu, zahrnují rychlý růst (proto krmivo pro štěňata „velkých plemen“ snížilo množství dostupné energie, aby se prodloužila doba potřebná pro tyto psy k dosažení jejich plné velikosti a hromadného potenciálu), pohlaví (riziko pro muže je o 20 – 50% větší) a kovové implantáty k opravě zlomenin. Jako rizikové faktory byly navrženy chronické trauma a mikroskopické zlomeniny, ale je těžké je přesvědčivě dokázat. Byla provedena studie od skupiny David Waters (Cooley et al., 2002), kde údaje z průzkumu poskytnuté majiteli ukázaly zvýšení rizika rozvoje osteosarkomu u psů, kteří byli ošetřeni nebo kastrováni v raném věku. Relativní riziko odhadované z této studie bylo až 4krát vyšší u psů kastrovaných před rokem věku než u intaktních psů. Glickmanova skupina zveřejnila podobná data v roce 1998 na základě analýzy případů ve Veterinární lékařské databázi (Ru et al., 1998). Tyto studie vyvolaly mezi veterináři a majiteli značnou debatu a obavy. Výsledky však nebyly konzistentně reprodukovány v jiných studiích velké populace (například Phillips et al a Scottish Deerhounds). I když tyto výsledky mohly zvýšit neochotu některých majitelů kastrovat nebo spayovat psy, možné trojnásobné zvýšení rizika osteosarkomu u žen by mělo být spojeno s 80 – 260krát sníženým rizikem rakoviny prsu předčasným spayováním a možné 4násobné zvýšení rizika u mužů by mělo být umístěno v kontextu behaviorálních problémů, jako je teritoriální agrese, roaming, chování při značení a fyziologické problémy, jako je hyperplazie prostaty a rakovina varlat, které se objevují častěji (nebo výlučně) u intaktních mužů psy.

Přírodní historie psího osteosarkomu

Existují tři běžné histologické typy osteosarkomu: osteoblastický, kde nádorové buňky produkují velké množství osteoidního nádoru; chondroblastický, kde nádorové buňky kromě určitého množství nádorového osteoidu produkují chrupavku (chondroid) (bez osteoidu je diagnóza chondrosarkom); a fibroblasty, kde nádorové buňky jsou převážně fibroblasty a mohou produkovat kolagen i nádorový osteoid. Toto onemocnění je vysoce metastatické, se vzdáleným rozšířením většinou do plic a dalších míst v kosti. Osteosarkom může také metastázovat do lymfatických uzlin a nitrobřišních orgánů. Metastatický vzorec je podobný u psů i lidí.

Diagnóza psího osteosarkomu

Diagnóza je založena na klinických známkách, zobrazování a biopsii. Klinické příznaky apendikulárního osteosarkomu se pohybují od mírné kulhání s určitými známkami bolesti až po patologické zlomeniny. Známky pro axiální a extraskeletální osteosarkom jsou místně závislé. Zobrazování zahrnuje průzkumné rentgenové snímky a může být doplněno zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) a / nebo počítačovou tomografií (CT) a nukleární scintigrafií. Zobrazovací studie by měly zahrnovat místo primárního nádoru a běžná místa metastáz. Radiografické příznaky osteosarkomu se mohou pohybovat od těžké lýzy po těžce sklerotické (zvýšené hustoty nebo ztvrdnutí) léze s novou tvorbou kostí. Obvykle dochází ke ztrátě trabekulárních (vnitřních) detailů a nejasnému ohraničení nádoru, souvisejícímu otoku měkkých tkání, lýze vnější hranice (kůry) a bujným periosteálním reakcím, které tvoří takzvaný „Codmanův trojúhelník“. I když je to vidět běžně, není to vždy přítomno a nemělo by se to považovat za hlavní determinant pro stanovení nebo vyloučení diagnózy. Osteosarkom zřídka prochází kloubním prostorem, s výjimkou neobvyklého typu nekrotizujícího osteosarkomu holenní kosti, který je patrný u skotských teriérů a dalších menších psů.

Jaderná scintigrafie je velmi citlivá, ale není specifická pro identifikaci lézí spojených s osteosarkomem , protože bude identifikována jakákoli oblast aktivity osteoblastů (růst kostí nebo remodelace) (tj. artritida). Nukleární scintigrafie je užitečná k určení rozsahu postižení primárního nádoru. Cytologie aspirace jemnou jehlou se běžně používá jako doplněk k potvrzení rentgenové diagnózy. Samotná cytologie obecně k definitivní diagnóze nestačí, ale přítomnost „vlajkových buněk“ s eozinofilním materiálem, granulovanými buňkami a proměnnou velikostí a tvarem buněk může diagnózu podpořit. Definitivní diagnóza vyžaduje biopsii, kterou lze získat otevřenou řeznou biopsií, trefinovou biopsií nebo jehlou pro biopsii kostní dřeně Jamshidi. Diagnostická přesnost je téměř 100% pro otevřené biopsie, ~ 95% pro trefiny a > 90% pro biopsie jehlou Jamshidi. Biopsie by měly být odebírány z centra léze a pokud je zvolen postup šetřící končetiny, měl by chirurg provádějící operaci provést biopsii, kdykoli je to možné.

Patolog určí typ buňky (osteoblastický, chondroblastický, fibroblastický, smíšený), stupeň (pleomorfismus, proliferativní frakce atd.) a ověří přítomnost osteoidního nádoru, což je diagnostické.Další potvrzovací testy mohou zahrnovat imunohistochemii, barvení na osteokalcin, osteonektin a alkalickou fosfatázu (ALP).

Staging a prognóza pro psí osteosarkom

Staging používá „TNMG“ (nádor, uzlina) , metastázy, stupeň). Fáze I zahrnuje nádory nízkého stupně (G1) bez známek metastáz; stupeň II zahrnuje nádory vysokého stupně (G2) bez metastáz; a stupeň III zahrnuje psy s metastatickým onemocněním. Podstupně „a“ a „b“ odrážejí intramedulární léze (T1) a lokální extramedulární rozšíření (T2). Většina psů s osteosarkomem je diagnostikována ve stadiu IIb.

U dětí je místo primárního onemocnění prognostické s nádory na distální končetině, které mají nejlepší prognózu, nádory na distální femuru se střední prognózou a nádory axiální kostra s nejhorší prognózou. U psů mají nádory dolní čelisti a lopatky nejlepší prognózu se střední dobou přežití ~ 18 měsíců, nádory slepého střeva mají střední prognózu se střední dobou přežití ~ 11 měsíců, nádory páteře a lebky mají horší prognózu se střední dobou přežití ~ 6 měsíců a extraskeletální nádory mají nejhorší prognózu se střední dobou přežití ~ 2 měsíce.

Velikost nádoru je prognostická (čím větší je nádor, tím nejhorší je prognóza), stejně jako věk (mladší psi) dělat horší). Sérové hladiny ALP jsou také prediktivní. Psi s předoperačními hladinami ALP > 110 U / L mají horší prognózu než psi s ALP

Léčba psího osteosarkomu

Osteosarkom u psů je léčitelné, ale obecně neléčitelné onemocnění. I teď se rozhodnutí obvykle scvrkává na „nohu nebo život“. Doby přežití přibližně 1 rok (nebo přibližně 10% za celý život) lze dosáhnout u 50% psů s osteosarkomem léčených pomocí současného standardu péče (~ 50% případů) a někteří psi mohou přežít 5-6 let po diagnóze . Standardem péče je chirurgický zákrok (amputace končetiny šetřící chirurgie) s adjuvantní chemoterapií. Zdá se, že výběr chemoterapeutických léků nemá velký vliv na přežití, proto je hnacím faktorem očekávaná toxicita, kvalita života a náklady. V současné době je ve většině případů lékem volby karboplatina. Chemoterapie se doporučuje pouze po odstranění primárního nádoru. Je to neúčinné v případech, které nejsou chirurgickými kandidáty. Je důležité si uvědomit, že tento nádor nereaguje dobře na jinou léčbu a cokoli jiného než standardní péče by mělo být považováno za paliativní. Žádná bylinná nebo „alternativní“ léčba, včetně artemisinu, neprokázala účinnost v kontrolovaných klinických studiích.

Chirurgie je základním kamenem místní kontroly. Ve většině případů poskytuje okamžitou úlevu od bolesti s vysokou úrovní funkce. Jedinou kontraindikací je špatná strukturální pevnost (ne velikost). Výběr případů a zkušený chirurg (a tým pro zotavení) jsou důležité. Zdá se, že fyzikální terapie a rehabilitace zlepšují kvalitu života a spokojenost pacientů i majitelů. Přínosné mohou být také doplňkové terapie, jako je masáž. Komplikace jsou častější u operací šetřících končetiny, kde je infekce nejčastějším nežádoucím účinkem. Je zajímavé, že psi, kteří dostanou infekce v místě chirurgického zákroku a kteří dobře reagují na antimikrobiální terapii, mají lepší výsledky než psi, kteří infekci nedostanou. Předpokládá se, že toto je sekundární k aktivaci protinádorových imunitních odpovědí jako vedlejší účinek reakce na infekci.

Radiační terapie poskytuje lokální kontrolu a je paliativní. Použití radiační terapie nenabízí žádnou další výhodu pro celkové přežití. Obecně neexistují žádné vedlejší účinky a více než 70% ošetřených psů vykazuje zlepšení, zejména pokud jde o bolest. Psi, kteří nejsou léčeni chirurgicky, však zůstávají vystaveni velmi vysokému riziku vzniku patologických zlomenin. Přístup využívající Stereotactic RadioSurgery (STS) byl nedávno upraven pro použití u psů a je k dispozici v různých institucích v USA (např. University of Florida, Colorado State University a další). Je příliš brzy na to, abychom určili, jak bude tento přístup srovnávat s konvenční chirurgií nebo operací šetřícími končetiny.

Metastáza je běžná a téměř nevyhnutelná. Léčba může zahrnovat plicní metastazektomii. Léčba metastáz se doporučuje pouze v případě, že primární nádor zůstává v úplné remisi a pokud jsou v plicích detekovatelné pouze 1 nebo 2 uzliny na třech hrudních pohledech. Výsledky skenů kostí by měly být negativní. Medián přežití po plicní metastasektomii může být až 6 měsíců, ale bez procedury je přežití obvykle méně než 2 měsíce.

Byly testovány další adjuvantní terapie. Nespecifická imunoterapie s použitím látky zvané L-muramyl-tripeptid-fosfatidylethanolamin (L-MTP-PE nebo 3-mifamurtid) jako doplněk k amputaci + cisplatina vykázala střední dobu přežití 14 měsíců, přičemž 40% psů přežilo 2 roky (Kurzman a kol., 1995).Tato sloučenina je znovu testována jako možný doplněk k současnému standardu péče a nedávno bylo prokázáno, že zlepšuje přežití u dětí s osteosarkomem v kombinaci se standardem léčby. Žádná jiná terapie zatím nepřinesla žádný slib, i když v současné době probíhá řada klinických studií využívajících sloučeniny, které aktivují imunitní systém (TNF, FasL) nebo cílené léky (Rapamycin). Nedávno byl zveřejněn příklad jedné takové studie (Paoloni et al., 2009), a přestože zlepšení oproti standardu péče bylo marginální, dokumentuje dostupnou infrastrukturu pro vyšetřování nových přístupů k této nemoci.

Budoucnost prevence, diagnostiky a terapie

Pokračující práce podporovaná AKC Canine Health Foundation, National Institutes of Health a dalšími agenturami rychle odhaluje rizikové faktory, kauzalitu a potenciální nové cíle v léčbě rakoviny kostí . Zprávy dvou skupin (Gavin et al. Z Minnesoty (Gavin et al., 2009) a Duval et al. Z Colorada (Duval et al., 2009)) na 5. setkání genů psů a rakoviny v roce 2009 (Orlando, FL) ukázaly gen – podpisy založené na rozlišování psů na základě reakce na terapii nebo celkového výsledku přežití. Další zdokonalení této práce by mohlo vést k prediktivním testům, které by majitelům umožnily učit se kvalifikovaně o léčbě na základě pravděpodobnosti, že jejich pes měl nádor, který pravděpodobně (nebo ne) bude reagovat na konvenční chirurgický zákrok plus adjuvantní chemoterapii. Údaje od Gavina doplňují publikované výsledky Thomase et al. (Thomas et al., 2009), které ukazují, že genetické pozadí (plemeno) psa ovlivňuje nejen riziko vzniku nádoru, ale také jeho chování. Inovativní přístupy využívající genovou imunoterapii a cílené terapie také ukazují slib, že zlepší výsledek tohoto onemocnění. A konečně nedávno publikované i brzy publikované práce z dlouhodobé spolupráce mezi naší skupinou a skupinou Breen a dalšími (Selvarajah et al., 2009) vykazují pozoruhodnou podobnost u psích a lidských osteosarkomů na molekulární úrovni. Tato data dále potvrdí příležitosti k vývoji nových způsobů léčby, které současně zlepší zdraví a pohodu našich psů a našich dětí.

Comstock, K.E. et al. (2006). Oblasti psího genomu spojené s osteosarkomem identifikované studií asociace případů a kontrol celého genomu. Příspěvek prezentovaný na: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Molekulární markery metastatické progrese a chemoterapeutické rezistence u psího osteosarkomu. Příspěvek prezentovaný na: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuvantní léčba osteosarkomu u psů: výsledky randomizovaných klinických studií s kombinací muramyl tripeptidu a cisplatiny zapouzdřených v liposomech. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Zahájení nové předklinické infrastruktury: konsorcium pro srovnávací onkologické studie zaměřené na terapeutické cílení TNFalfa na vaskulaturu rakoviny. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. a kol. (1998). Hostitelské rizikové faktory pro psí osteosarkom. Veterinář J 156, 31–39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). Profilování genové exprese psího osteosarkomu odhaluje geny spojené s krátkou a dlouhou dobou přežití. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. a kol. (2009). Vliv genetického pozadí na nádorové karyotypy: důkazy o cytogenetických aberacích souvisejících s plemeny u psího apendikulárního osteosarkomu. Chromosome Res 17, 365-377.