Norgestimate (Čeština)
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromin, také známý jako 17β-deacetylnorgestimát, hlavní aktivní metabolit norgestimátu.
Norgestimate je rychle a úplně převedené proléčivo, hlavně norelgestrominu (17β-deacetylnorgestimát nebo levonorgestrel 3-oxim), ale také levonorgestrelu ( 3-keto-17β-deacetylnorgestimát) v menší míře (22 ± 6% podané dávky nebo přibližně 40–70 µg) a levonorgestrel acetátu (levonorgestrel 17β-acetát) ve velmi malých množstvích. Prostřednictvím svých aktivních metabolitů má norgestimát progestogenní aktivitu, antigonadotropní účinky, velmi slabou androgenní aktivitu a žádnou další důležitou hormonální aktivitu.
Progestogenní aktivitaEdit
Norgestimate je progestogen nebo agonista receptor progesteronu. Relativní vazebné afinity norgestimátu a jeho aktivních metabolitů pro receptor progesteronu ve srovnání s promegestonem (100%) jsou 15% pro norgestimát, 10% pro norelgestromin, 150% pro levonorgestrel a 135% pro levonorgestrel acetát. Vzhledem k jejich nízkým koncentracím se nepředpokládá, že norgestimát a levonorgestrel-acetát významně přispívají k biologické aktivitě norgestimátu. Navíc, i když se levonorgestrel váže na progesteronový receptor s mnohem vyšší afinitou než norelgestromin, levonorgestrel má vysokou afinitu k globulinu vázajícímu pohlavní hormony (SHBG) (87% afinity testosteronu), což může omezovat jeho aktivitu, zatímco norelgestromin se neváže na SHBG. Dávka norgestimátu inhibující ovulaci je 200 µg / den.
Androgenní aktivita Upravit
Kromě progestogenní aktivity má norgestimát slabou androgenní aktivitu. Léčba však vykazuje nižší androgenní aktivitu než související progestiny 19-nortestosteronu, jako je levonorgestrel a norethisteron. Norgestimát a norelgestromin mají zanedbatelnou afinitu k androgennímu receptoru (obě 0% afinity metribolonu), zatímco levonorgestrel má značnou afinitu k androgennímu receptoru (45% afinity metribolonu). Kromě nedostatku afinity k androgennímu receptoru nemají norgestimát a norelgestromin prakticky žádnou afinitu k SHBG, a proto nevytlačují testosteron z tohoto nosného proteinu (ačkoli levonorgestrel se stále váže s vysokou afinitou k SHBG, a proto by mohl zvýšit hladinu volného testosteronu. okupací SHBG). V souladu s tím klinické studie norgestimátu pozorovaly minimální androgenní vedlejší účinky u žen léčených tímto lékem. Například klinické studie zjistily, že norgestimát významně neinhibuje zvýšení hladin SHBG produkovaných ethinylestradiolem. To je zajímavé, protože estrogeny zvyšují a androgeny snižují produkci SHBG v játrech a rozšířením cirkulujících hladin SHBG.
Relativní vazebná afinita norgestimátu a jeho metabolitu norelgestrominu k potkanímu prostatickému androgennímu receptoru (AR) je 0,3. % a 1,3% hodnoty dihydrotestosteronu (DHT), zatímco příslušné hodnoty pro levonorgestrel a gestoden jsou 22% a 15%. Na základě těchto zjištění jsou poměry vazby AR k PR 219 pro norgestimát a 48 pro norelgestromin, zatímco poměry pro progesteron, levonorgestrel a gestoden jsou 93, 11, respektive 28. Zdá se, že norgestimát a norelgestromin mají mnohem nižší androgenní účinnost než jiné 19-nortestosteronové progestiny. Levonorgestrel je však důležitým metabolitem norgestimátu i norelgestrominu a může do určité míry sloužit ke zvýšení jejich androgenní síly.
Pokud je norgestimát kombinován s ethinylestradiolem, který je silně antiandrogenní, existují pouze antiandrogenní účinky celkově a kombinace je vhodná k léčbě hyperandrogenismu.
Další aktivity Upravit
Norgestimate a jeho aktivní metabolity se neváží na jiné receptory steroidních hormonů kromě receptorů pro progesteron a androgen, a proto nemají žádné jiná mimo cílová hormonální aktivita. To zahrnuje aktivitu estrogenů, glukokortikoidů, antimineralokortikoidů a neurosteroidů. Bylo však zjištěno, že levonorgestrel do určité míry in vitro inhibuje enzymy 5α-reduktázu a jaterní cytochrom P450.
PharmacokineticsEdit
Norgestimate je rychle a téměř úplně metabolizován na aktivní metabolity, hlavně norelgestromin (primární aktivní metabolit) a v menší míře levonorgestrel po perorálním podání. Výsledkem je, že v oběhu jsou detekovatelné pouze velmi nízké koncentrace (70 pg / ml) samotného norgestimátu, a to pouze asi 6 hodin po perorální dávce. Perorální biologická dostupnost norgestimátu není známa. Je to způsobeno rychlým a rozsáhlým metabolizmem norgestimátu, který ztěžuje stanovení celkové biologické dostupnosti a vyžaduje k tomu jiné metody než oblast pod křivkou (AUC).Maximální hladiny norelgestrominu (3500 pg / ml) je dosaženo přibližně za 2 hodiny po podání norgestimátu. Bylo zjištěno, že současné podávání norgestimátu s jídlem s vysokým obsahem tuku významně snižuje maximální hladiny norelgestrominu, i když se hladiny norelgestrominu pod křivkou významně nezmění. Rovnovážného stavu norelgestrominu a levonorgestrelu je dosaženo do 21 dnů po léčbě norgestimátem. Při kontinuálním podávání norgestimátu existuje přibližně dvojnásobná akumulace v hladinách norelgestrominu a nelineární přibližně osminásobná akumulace v hladinách levonorgestrelu. Akumulace levonorgestrelu je považována za výsledek jeho vysoké afinity k SHBG, která omezuje jeho biologickou aktivitu. Vazba norelgestrominu na plazmatické bílkoviny je přibližně 99% a váže se na albumin, ale ne na SHBG. Naopak levonorgestrel je přibližně z 98% vázán na plazmatické bílkoviny a je vázán na albumin i SHBG.
Norgestimate je během prvního průchodu játry a střevy rozsáhle metabolizován na své aktivní metabolity. Hlavním metabolitem norgestimátu je norelgestromin a je vytvořen z norgestimátu prostřednictvím deacetylace v játrech a střevech. Menším metabolitem norgestimátu je levonorgestrel, který představuje 20 až 25% (22 ± 6%) podané dávky nebo asi 40 až 70 µg norgestimátu, a velmi malým metabolitem norgestimátu je levonorgestrel 17β-acetát. Oba tyto metabolity jsou aktivní podobně jako norgelstromin. Při typické dávce norgestimátu orální antikoncepce od 200 do 250 ug / den může být produkováno množství 50 až 60 ug / den levonorgestrelu. Toto je podobné dávce levonorgestrelu inhibující ovulaci a naznačuje, že norgestimát může ve značné části působit jako proléčivo konkrétně levonorgestrelu. Po jejich vzniku jsou aktivní metabolity norgestimátu inaktivovány redukcí, hydroxylací a konjugací na metabolity levonorgestrelu. Terminální poločas norelgestrominu je mezi 17 a 37 hodinami a levonorgestrelu mezi 24 a 32 hodinami. Metabolity norgestimátu jsou vylučovány 47% močí a 37% stolicí. Nezměněný norgestimát je v moči nezjistitelný.