Milníky ve výzkumu a objevování rakoviny

Během posledních 250 let jsme byli svědky mnoha významných objevů v našem úsilí o pokrok v boji proti rakovině, která je lidstvu známá již tisíce let. Tato časová osa ukazuje několik klíčových milníků v historii výzkumu rakoviny.

1775: Komínové saze & Spinocelulární karcinom

Percivall Pott identifikuje vztah mezi expozicí komínových sazí a výskytem spinocelulárního karcinomu šourku mezi komíny. Jeho zpráva je první, která jasně spojuje expozici životního prostředí s rozvojem rakoviny.

1863: Zánět & Rak

Rudolph Virchow identifikuje bílých krvinek (leukocytů) v rakovinné tkáni, což je první souvislost mezi zánětem a rakovinou. Virchow také označuje termín „leukémie“ a je první osobou, která popisuje nadměrný počet bílých krvinek v krvi pacientů s tímto onemocněním.

1882: První radikální mastektomie k léčbě rakoviny prsu

William Halsted provádí první radikální mastektomii k léčbě rakoviny prsu. Tento chirurgický zákrok zůstává standardní operací pro rakovinu prsu až do druhé poloviny 20. století.

1886: Dědičnost rizika rakoviny

Brazilský oftalmolog Hilário de Gouvêa poskytuje první dokumentovaný důkaz, že náchylnost k rakovině lze zdědit z rodiče na dítě. Uvádí, že dvě ze sedmi dětí narozených otci, který byl úspěšně léčen pro dětský retinoblastom, zhoubný nádor oka, také onemocněl.

1895: První rentgenový paprsek

ilhelm Roentgen objevil rentgenové záření. První rentgenový snímek je obrazem jedné z rukou jeho manželky.

1898: Radium & Polonium

Marie a Pierre Curie objevil radioaktivní prvky radium a polonium. Během několika let začíná používání radia v léčbě rakoviny.

1902: Cancer Tumors & jednotlivé buňky s Poškození chromozomu

Theodor Boveri navrhuje, aby rakovinné nádory vznikly z jednotlivých buněk, které utrpěly poškození chromozomů, a naznačuje, že změny chromozomů způsobují nekontrolovatelné dělení buněk.

1903: První použití záření Terapie k léčbě rakoviny

SW Goldberg a Efim London popisují použití radia k léčbě dvou pacientů s bazocelulárním karcinomem kůže. U obou pacientů bylo toto onemocnění vymýceno.

1909: Imunitní dohled

Paul Ehrlich navrhuje, aby imunitní systém obvykle potlačoval tvorbu nádorů, což je koncept, který se stává známým jako hypotéza „imunitního dohledu“. Tento návrh pobízí výzkum, který pokračuje dodnes a využívá sílu imunitního systému v boji proti rakovině.

1911: Rakovina u kuřat

Peyton Rous objevuje virus, který u kuřat způsobuje rakovinu (Rous sarkomový virus), což dokazuje, že některé druhy rakoviny jsou způsobeny infekčními agensy.

1915: Rakovina u králíků

Katsusaburo Yamagiwa a Koichi Ichikawa indukují u králíků rakovinu nanášením černouhelného dehtu na jejich kůži, poskytuje experimentální důkaz, že chemikálie mohou způsobit rakovinu.

1928: Papový nátěr

George Papanicolaou zjistí, že rakovinu děložního čípku lze detekovat vyšetřením buněk z pochvy pod mikroskopem. Tento průlom vede k vývoji Pap testu, který umožňuje detekovat a odstranit abnormální cervikální buňky dříve, než se stanou rakovinovými.

1932: Modifikovaná radikální mastektomie pro rakovinu prsu

David H. Patey vyvíjí modifikovanou radikální mastektomii pro rakovinu prsu. Tento chirurgický zákrok je méně znetvořující než radikální mastektomie a nakonec jej nahradí jako standardní chirurgickou léčbu rakoviny prsu.

1937: National Cancer Institute (NCI)

Legislativa podepsaná prezidentem Franklin D. Roosevelt zřizuje National Cancer Institute (NCI).

1937: Chirurgie šetřící prsa následovaná radiací

Sir Geoffrey Keynes popisuje léčbu rakoviny prsu chirurgií šetřícími prsa. následovaná radiační terapií. Po chirurgickém zákroku k odstranění nádoru se do postiženého prsu a v blízkosti sousedních axilárních lymfatických uzlin zavedou dlouhé jehly obsahující radia.

1941: Hormonální terapie

Charles Huggins zjistí, že odstranění varlat snížení produkce testosteronu nebo podávání estrogenů způsobí regresi nádorů prostaty. Taková hormonální manipulace – běžněji známá jako hormonální terapie – je i nadále základem léčby rakoviny prostaty.

1947: Antimetabolity

Sidney Farber ukazuje, že léčba antimetabolitem aminopterinem, derivát kyseliny listové, vyvolává u dětí s akutní leukémií dočasnou remisi.Antimetabolitová léčiva jsou strukturně podobná chemikáliím potřebným pro důležité buněčné procesy, jako je syntéza DNA, a blokováním těchto procesů způsobují smrt buněk.

1949: Nitrogen Mustard

Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schvaluje dusíkovou hořčici (mechlorethamin) pro léčbu rakoviny. Dusíkatá hořčice patří do třídy léků nazývaných alkylační činidla, která ničí buňky chemickou úpravou jejich DNA.

1950: Kouření cigaret & Rakovina plic

Ernst Wynder, Evarts Graham a Richard Doll označují kouření cigaret za důležitý faktor ve vývoji rakoviny plic.

1953: První kompletní léčba lidského pevného nádoru

Roy Hertz a Min Chiu Li dosáhli prvního úplného vyléčení lidského pevného nádoru chemoterapií, když užívali methotrexát k léčbě pacienta s choriokarcinomem, což je vzácná rakovina reprodukční tkáně, která postihuje hlavně ženy.

1958: Kombinovaná chemoterapie

Vědci NCI Emil Frei, Emil Freireich a James Holland a jejich kolegové ukazují, že kombinovaná chemoterapie s léky 6-merkaptopurinem a methotrexátem může u dětí vyvolat částečnou a úplnou remisi a prodloužit přežití. dospělí s akutní leukémií.

1960: The Philadelphia Ch romosom

Peter Nowell a David Hungerford popisují neobvykle malý chromozom v rakovinných buňkách pacientů s chronickou myelogenní leukemií (CML). Tento chromozom, který se nazývá Philadelphia chromozom, se nachází v leukemických buňkách 95% pacientů s CML.

1964: Zaměření na kouření cigaret

Generální chirurg USA vydává zprávu, ve které uvádí, že kouření cigaret je ve Spojených státech významným zdravotním rizikem a že je třeba přijmout opatření ke snížení jeho škodlivých účinků.

1964: Virus Epstein-Barr

poprvé je virus – virus Epstein-Barr (EBV) – spojen s lidskou rakovinou (Burkittův lymfom). Ukázalo se, že EBV později způsobuje několik dalších rakovin, včetně karcinomu nosohltanu, Hodgkinova lymfomu a některých rakovin žaludku.

1971: Národní zákon o rakovině

23. prosince prezident Richard M. Nixon podepisuje národní zákon o rakovině, který zmocňuje ředitele NCI ke koordinaci všech aktivit Národního onkologického programu, zřizování národních výzkumných středisek pro rakovinu a vytváření národních programů kontroly rakoviny.

1976: DNA Normální kuřecí buňky

Dominique Stehelin, Harold Varmus, J. Michael Bishop a Peter Vogt objevují, že DNA normálních kuřecích buněk obsahuje gen příbuzný onkogenu (gen způsobující rakovinu) viru ptačího sarkomu, který způsobuje rakovinu u kuřat. Toto zjištění nakonec vede k objevu lidských onkogenů.

1978: Tamoxifen

FDA schvaluje tamoxifen, antiestrogenový lék původně vyvinutý jako antikoncepční léčba, pro léčbu rakoviny prsu. Tamoxifen představuje první ze skupiny léků známých jako selektivní modulátory estrogenových receptorů neboli SERM, které mají být schváleny pro léčbu rakoviny.

1979: gen TP53

gen TP53 (také objeven je p53), nejčastěji mutovaný gen u lidské rakoviny. Jedná se o gen potlačující nádor, což znamená, že jeho proteinový produkt (protein p53) pomáhá řídit proliferaci buněk a potlačovat růst nádoru.

1984: HER2 Gene Discovered

Vědci objevili nový onkogen u potkanů buňky, kterým říkají „neu“. Lidská verze tohoto genu, nazývaná HER2 (a ErbB2), je nadměrně exprimována u asi 20% až 25% rakoviny prsu (známá jako HER2-pozitivní rakoviny prsu) a je spojena s agresivnějším onemocněním a špatnou prognózou.

1984: HPV 16 & 18

DNA z lidských papilomavirů (HPV) typů 16 a 18 je identifikována u velkého procenta karcinomů děložního hrdla souvislost mezi infekcí těmito typy HPV a karcinogenezou děložního hrdla.

1985: Chirurgie šetřící prsa

Výsledky klinické studie podporované NCI ukazují, že ženy s časným stadiem rakoviny prsu, které byli léčeni chirurgickým zákrokem na zachování prsu (lumpektomie), po kterém následovala radiační terapie celého prsu, měli podobnou míru celkového přežití a přežití bez onemocnění jako ženy, které byly léčeny samotnou mastektomií.

1986: HER2 Oncogene Cloning

Lidský onkogen HER2 (také nazývaný neu a erbB2) je klonován. Nadměrná exprese proteinového produktu tohoto genu, ke které dochází u asi 20% až 25% zhoubných nádorů prsu (známých jako HER2-pozitivní zhoubné nádory prsu), je spojeno s agresivnějším onemocněním a špatnou prognózou.

1993: Guaiac Fecal Occult Blood Testing (FOBT)

Výsledky klinické studie podporované NCI ukazují, že roční screening s testováním na guajakální okultní krev ve stolici (FOBT) může snížit úmrtnost na kolorektální karcinom přibližně o 33%.

1994: BRCA1 Tumor Suppressor Gene Cloning

Nádorový supresorový gen BRCA1 je klonován.Specifické zděděné mutace v tomto genu výrazně zvyšují riziko rakoviny prsu a vaječníků u žen a riziko několika dalších rakovin u mužů i žen.

1995: BRCA2 Tumor Suppressor Gene Cloning

Nádorový supresorový gen BRCA2 je klonován. Podobně jako u BRCA1, zdědění specifických mutací genu BRCA2 výrazně zvyšuje riziko rakoviny prsu a vaječníků u žen a riziko několika dalších druhů rakoviny u mužů i žen.

1996: Anastrozol

FDA schvaluje anastrozol pro léčbu pokročilého karcinomu prsu pozitivního na estrogenové receptory u postmenopauzálních žen. Anastrozol je první inhibitor aromatázy (lék, který blokuje produkci estrogenu v těle), který byl schválen pro léčbu rakoviny.

1997: Rituximab

FDA schvaluje rituximab, monoklonální protilátku , pro použití u pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem z B-buněk rezistentním na léčbu nebo folikulárním non-Hodgkinovým lymfomem (NHL). Rituximab je později schválen jako počáteční léčba pro tyto typy NHL, pro další typ NHL zvaný difuzní velkobuněčný B-buněčný lymfom a pro chronickou lymfocytární leukémii.

1998: Zkouška prevence rakoviny prsu sponzorovaná NCI

Výsledky studie prevence rakoviny prsu sponzorované NCI ukazují, že antiestrogenní lék tamoxifen může snížit výskyt rakoviny prsu u žen, u kterých je zvýšené riziko onemocnění přibližně o 50%. FDA schvaluje tamoxifen ke snížení výskytu rakoviny prsu u žen se zvýšeným rizikem.

1998: Trastuzumab

FDA schvaluje trastuzumab, monoklonální protilátku, která cílí na rakovinné buňky, které nadměrně produkují protein HER2, pro léčbu žen s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu. Trastuzumab je později schválen pro adjuvantní (pooperační) léčbu žen s HER2-pozitivním časným stadiem rakoviny prsu.

2001: Imatinib Mesylate

Výsledky klinické studie ukazují, že lék imatinib mesylát, který je zaměřen na jedinečný protein produkovaný chromosomem Philadelphia, je účinný proti chronické myeloidní leukémii (CML). Později se také ukazuje, že je účinný při léčbě gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST).

2003: Zkouška prevence rakoviny prostaty sponzorovaná NCI (PCPT)

Výsledky NCI – sponzorovaná studie prevence rakoviny prostaty (PCPT) ukazuje, že lék finasterid, který snižuje produkci mužských hormonů v těle, snižuje riziko rakoviny prostaty u člověka přibližně o 25%.

2006: NCI „Studie tamoxifenu a raloxifenu (STAR)

Výsledky studie NCI týkající se tamoxifenu a raloxifenu (STAR) ukazují, že ženy po menopauze se zvýšeným rizikem rakoviny prsu mohou snížit riziko vzniku onemocnění, pokud užívejte antiestrogenní léčivo raloxifen. Riziko závažných nežádoucích účinků je u raloxifenu nižší než u tamoxifenu.

2006: Gardasil

FDA schvaluje HPV vakcínu Gardasil, která chrání před infekcí dva typy HPV, které způsobují přibližně 70% všech případů rakoviny děložního čípku. Vědci NCI vyvinuli základní technologii, která se při výrobě používala Gardasil.

2009: Cervarix

FDA schvaluje Cervarix, druhou vakcínu, která chrání před infekcí dvěma typy HPV, které způsobují přibližně 70% všech případů rakoviny děložního čípku na celém světě. Vědci z NCI vyvinuli základní technologii použitou k výrobě Cervarixu.

2010: První vakcína proti rakovině člověka

FDA schvaluje sipuleucel-T, vakcínu proti rakovině, která se vyrábí za použití pacienta “ vlastní buňky imunitního systému (dendritické buňky) pro léčbu metastatického karcinomu prostaty, které již nereagují na hormonální terapii. Je to první (a zatím jediná) vakcína pro léčbu rakoviny u lidí, která byla schválena.

2010: NCI-sponzorovaná zkouška na rakovinu plic (NLST)

Počáteční výsledky NCI-sponzorované zkoušky na rakovinu plic (NLST) ukazují, že screening s nízkou dávkou helikální počítačové tomografie (CT) snižoval úmrtí na rakovinu plic. asi o 20% u velké skupiny současných i bývalých silných kuřáků.

2011: Ipilimumab

FDA schvaluje použití ipilimumabu, monoklonální protilátky, k léčbě nefunkčních nebo metastatických melanom. Ipilimumab stimuluje imunitní systém k útoku na rakovinné buňky odstraněním „brzdy“, která normálně řídí intenzita imunitních odpovědí.

2012: Zkouška na screening rakoviny PLCO sponzorovanou NCI

Výsledky zkoušky na kontrolu rakoviny PLCO sponzorované NCI potvrzují, že skríning kolorektálního karcinomu u lidí ve věku 55 let a starších rakovina pomocí flexibilní sigmoidoskopie snižuje výskyt a úmrtnost na kolorektální karcinom. Ve studii PLCO měli vyšetřovaní jedinci o 21% nižší riziko vzniku kolorektálního karcinomu a o 26% nižší riziko úmrtí na onemocnění než kontrolní subjekty.

2013: Ado-Trastuzumab Emtansine (T-DM1 )

FDA schvaluje ado-trastuzumab emtansin (T-DM1) pro léčbu pacientů s HER2-pozitivním karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni trastuzumabem a / nebo taxanem.T-DM1 je imunotoxin (konjugát protilátka-lék), který se vyrábí chemickým spojením monoklonální protilátky trastuzumab s cytotoxickým činidlem mertansinem, který inhibuje buněčnou proliferaci blokováním tvorby mikrotubulů.

2014: Analysing DNA in Cancer

Vědci z projektu Cancer Genome Atlas (TCGA), společného úsilí NCI a Národního institutu pro výzkum genomu člověka, analyzovat DNA a další molekulární změny u více než 30 typů lidské rakoviny, zjistíte, že rakovina žaludku (žaludku) je ve skutečnosti čtyři různá onemocnění, nejen jedna, na základě odlišných charakteristik nádoru. Toto zjištění z TCGA a dalších souvisejících projektů může potenciálně vést k novému klasifikačnímu systému pro rakovinu, ve kterém jsou rakoviny klasifikovány podle jejich molekulárních abnormalit a podle místa původu jejich orgánů nebo tkání.

2014: Pembrolizumab

FDA schvaluje pembrolizumab pro léčbu pokročilého melanomu. Tato monoklonální protilátka blokuje aktivitu proteinu zvaného PD1 na imunitní buňky, což zvyšuje sílu imunitních odpovědí proti rakovině.

2014: Gardasil 9

FDA schvaluje vakcínu Gardasil 9 který chrání před infekcí stejnými čtyřmi typy HPV jako Gardasil plus pět dalších typů HPV způsobujících rakovinu, které dohromady představují téměř 90% rakoviny děložního čípku. Nyní je to jediná vakcína proti HPV dostupná ve Spojených státech.

2015: NCI-MATCH Clinical Trial

NCI a ECOG-ACRIN Cancer Research Group zavádějí NCI-MATCH (Molecular Analysis for Therapy Choice) klinická studie k testování více než 20 léků a kombinací léků na základě molekulární analýzy nádorů u lidí s rakovinou. Cílem studie je zjistit, zda cílené terapie u lidí, jejichž nádory mají specifické genové mutace, budou účinné bez ohledu na jejich typ rakoviny.

2015: Talimogene Laherparepvec

FDA schvaluje talimogen laherparepvec (T -VEC) k léčbě některých pacientů s metastatickým melanomem, které nelze chirurgicky odstranit. T-VEC, první onkolytický virus schválený pro klinické použití, funguje tak, že infikuje a zabíjí nádorové buňky a stimuluje imunitní odpověď proti rakovinovým buňkám v celém těle.

2016: Cancer Moonshot℠

Kongres schválil zákon o léčbě 21. století, který poskytuje financování Cancer Moonshot, širokého programu na urychlení výzkumu rakoviny investováním do konkrétních výzkumných iniciativ, které potenciál transformovat péči, detekci a prevenci rakoviny.

2017: Pediatric MATCH

NCI a Dětská onkologická skupina zahajují Pediatric MATCH, snahu rozšířit molekulární analýzu a cílenou léčbu na děti a dospívající s rakovinou. Podobně jako NCI-MATCH se i Pediatric MATCH snaží zjistit, zda bude účinná léčba nádorů molekulárně cílenými léky založenými na genetických vlastnostech nádoru, nikoli na typu rakoviny nebo místě rakoviny.

2017: CAR T-Cell Therapies

FDA schvaluje tisagenlecleucel k léčbě formy akutní lymfoblastické leukémie u některých dětí a mladých dospělých. FDA následně schvaluje axicabtagen ciloleucel pro pacienty s velkými B-buněčnými lymfomy, jejichž rakovina progredovala po podání alespoň dvou předchozích léčebných režimů. Obě léčby jsou terapie T-buňkami s chimérickým antigenním receptorem (CAR), které jsou přizpůsobeny každému pacientovi. K vytvoření těchto terapií jsou T buňky odebrány pacientovi, geneticky pozměněny tak, aby rozpoznávaly antigeny specifické pro rakovinu, pěstovány do velkého počtu v laboratoři a poté infuze zpět do pacienta, aby stimulovaly jejich imunitní systém k útoku na rakovinné buňky.

2017: Tumor-agnostické schválení pro pembrolizumab

FDA rozšiřuje schválení pembrolizumabu k léčbě metastatických a neoperovatelných solidních nádorů, které mají určité genetické změny, ať už se v těle vyskytnou kdekoli, které prošly po předchozí léčbě a které nemají žádné alternativní možnosti léčby. Díky tomuto tkáňově agnostickému schválení se pembrolizumab stává první léčbou rakoviny založenou pouze na přítomnosti genetického znaku v nádoru, nikoli na typu rakoviny člověka.

2017: Testy genomického profilování

FDA čistí dva produkty k testování nádorů na genetické změny, díky nimž mohou být nádory citlivé na léčbu molekulárně zaměřenými léky schválenými FDA. V listopadu FDA povoluje test MSK-IMPACT vyvinutý a používaný Cancer Center Memorial Sloan Kettering k analýze nádorů z hlediska potenciálně přijatelných změn ve 468 genech souvisejících s rakovinou. V prosinci FDA schvaluje test FoundationOne CDx, který hodnotí genetické změny ve 324 genech, o nichž je známo, že podporují růst rakoviny. Test FoundationOne slouží jako doplňková diagnostika pro několik léků schválených FDA zaměřených na pět běžných typů rakoviny.

2018: TCGA PanCancer Atlas

Výzkumníci financovaní NIH s TCGA dokončili in- hloubková genomická analýza 33 typů rakoviny.PanCancer Atlas poskytuje podrobnou genomickou analýzu molekulárních a klinických údajů z více než 10 000 nádorů, která výzkumníkům rakoviny dává nebývalé znalosti o tom, jak, kde a proč nádory u lidí vznikají.

2018: NCI -sponsored TAILORx Clinical Trial

Výsledky z NCI-sponzorované Trial Assigning IndividuaLized Options for Treatment (Rx) nebo TAILORx, klinické studie ukazují, že většina žen s rakovina prsu ve stádiu nemá prospěch z chemoterapie po operaci. Ve studii byl pomocí molekulárního testu, který hodnotí expresi 21 genů spojených s recidivou rakoviny prsu, přiřazeny ženám s časným stadiem karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory a HER2 negativní, který se nerozšířil do lymfatických uzlin, nejvhodnější a nejvhodnější efektivní pooperační léčba. Jedná se o jednu z prvních studií, která zkoumala způsob personalizace léčby rakoviny.

2018: Larotrectinib

FDA schvaluje larotrectinib, první lék, který cílí na nádory fúzí genů NTRK. Schválení je pro pediatrické nebo dospělé pacienty s metastatickými nebo neoperovatelnými solidními nádory, které se zhoršily po předchozí léčbě kdekoli v těle způsobené fúzí genu NTRK bez známé získané mutace rezistence. Larotrectinib je druhý léčivý přípravek schválený k léčbě rakoviny se specifickými molekulárními rysy bez ohledu na to, kde se rakovina nachází.

2020: Mezinárodní pan-rakovinová analýza celých genů

Konsorcium mezinárodních vědců analyzuje více než 2 600 celých genomů z 38 typů rakoviny a odpovídajících normálních tkání za účelem identifikace společných vzorců molekulárních změn. Studie Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, která využívala údaje shromážděné International Cancer Genome Consortium a TCGA, odkrývá komplexní roli, která se mění v průběhu genomu při vývoji, růstu a šíření rakoviny. Studie také rozšiřuje genomové analýzy rakoviny za oblasti kódující proteiny až po kompletní genetické složení buněk.