Hemofagocytární lymfohistiocytóza (hemofagocytický syndrom)

Hemofagocytární lymfohistiocytóza (hemofagocytický syndrom)

Co každý lékař potřebuje vědět:

Hemofagocytická lymfohistiocytóza (HLH) je klinický syndrom charakterizovaný nekontrolovanou hyperaktivací imunitní odpovědi vedoucí k závažnému systémovému onemocnění s orgánovou dysfunkcí. HLH může být primární, tj. Rodinná porucha, nebo se může vyvinout sekundárně po jiné poruše, jako je infekce, rakovina nebo revmatologické onemocnění.

Jste si jisti, že váš pacient má hemofagocytární lymfohistiocytóza (hemofagocytický syndrom)? Co byste měli očekávat, že najdete?

HLH je definována souborem klinických a laboratorních kritérií, která jsou stále relativně nerafinovaná. V roce 2004 společnost The Histiocyte Society navrhla diagnostická kritéria (viz níže). Mějte na paměti, že tyto klinické a laboratorní charakteristiky jsou nespecifické a nemusí být hodnotitelné nebo současně přítomné v době diagnózy.

Diagnózu HLH lze stanovit, pokud je jedna ze dvou hlavních položky (tučně) níže jsou splněny.

Molekulární diagnostika v souladu s HLH

Diagnostická kritéria pro HLH splněna (pět z osmi níže uvedených kritérií):

• Horečka

• Splenomegalie

• Cytopenie (ovlivňuje > 2 ze 3 linií v periferní krvi):

  Hemoglobin < 90 g / L

  Destičky < 100 x 109 / L

  Neutrofily < 1,0 x 109 / L

• Hypertriglyceridemie a / nebo hypofibrinogenemie

  Hladiny triglyceridů > 3,0 mmol / L (> 265mg / dL)

  Fibrinogen < 1,5 g / l

• Hemofagocytóza v kostním moku w nebo slezina nebo lymfatické uzliny

– Žádný důkaz malignity.

• Nízká nebo chybějící aktivita buněk NK (natural killer) testováno testem uvolňování chromu

• Ferritin > 500ug / L

• Rozpustný CD25 (tj. Rozpustný receptor IL-2) > 2 400 U / ml

Navíc vyrážka, hyponatrémie, játra dysfunkce (hepatomegalie, hyperbilirubinemie, zvýšené transaminázy) a projevy centrálního nervového systému (CNS) (letargie, podrážděnost, záchvaty, pleocytóza mozkomíšního moku) jsou častými souvisejícími nálezy.

Dejte si pozor na další stavy, které mohou napodobovat hemofagocytickou lymfohistiocytózu ( hemofagocytický syndrom):

Mnoho diagnostických rysů HLH je nespecifických, včetně horečky, cytopenie a splenomegalie. U pacientů s HLH, zejména u dospělých získaných forem, se často předpokládá, že mají akutní ohromující infekci, protože vykazují znaky uvolňování cytokinů. Kromě toho je důležité si uvědomit, že familiární i získané HLH mohou být vyvolány infekcí, zejména infekcí virem Epstein-Barr (EBV). Proto se mohou objevit diagnostické rysy HLH po tom, co se původně ukázalo jako nekomplikovaný infekční proces.

Kteří jedinci jsou nejvíce ohroženi rozvojem hemofagocytické lymfohistiocytózy (hemofagocytický syndrom):

Familiární hemofagocytická lymfohistiocytóza (FHLH) je vzácná, dědičná, geneticky heterogenní imunitní porucha. Ačkoli většina případů FHLH se vyskytuje v kojeneckém věku, příležitostné případy se vyskytují později v dětství nebo v dospělosti. K onemocnění vedou defekty kteréhokoli z několika genů zapojených do cytolytické dráhy lymfocytů.

Existují jak autosomálně recesivní, tak X-vázané recesivní formy FHLH. V některých případech může být vyvolána rodičovská příbuznost a / nebo pozitivní rodinná anamnéza HLH.

Kromě toho existuje několik syndromů imunodeficitu, které mají terminální fázi HLH. Patří mezi ně Chédiak-Higashiho syndrom, Griscelliho syndrom a X-vázaný lymfoproliferativní syndrom. Jedná se také o dědičné syndromy a představují riziko dalších postižených sourozenců.

Sekundární HLH sdílí klinické a laboratorní rysy s FHLH, ale základní povaha onemocnění je odlišná. Hemofagocytický syndrom je získaný proces, který může být spuštěn jakoukoli intenzivní imunitní stimulací nebo modulací, včetně infekce (zejména infekce EBV), rakoviny (zejména hematologických malignit) a revmatologických stavů (zejména systémového nástupu juvenilní idiopatické artritidy). U dospělých má přibližně polovina pacientů s HLH základní malignitu, obvykle lymfom.

Když se HLH vyvine u pacientů se systémovou autoimunitní poruchou, nazývá se to syndrom aktivace makrofágů. Jednotlivci v jakémkoli věku jsou vystaveni riziku sekundární HLH. Bylo hlášeno, že se vyskytuje častěji při potlačování imunity u zánětlivých onemocnění střev, kde je obvykle vyvolána infekcí EBV nebo cytomegalovirem (CMV).

Jaké laboratorní studie byste si měli objednat, abyste pomohli stanovit diagnózu a jak byste měli interpretovat výsledky?

Následující laboratorní studie jsou uvedeny při zpracování každého pacienta s podezřením na HLH . Testy by měly být interpretovány ve světle diagnostických kritérií HLH-2004:

• Rutinní krevní testy

Kompletní krevní obraz, panel elektrolytů, panel jater, koagulační studie, fibrinogen, d-dimer, triglyceridy nalačno a feritin.

• Je-li k dispozici, je třeba provést speciální krevní testy

CD25 (rozpustný receptor IL-2), funkční aktivita NK, mobilizační test CD107a. Ve vhodných klinických souvislostech a pokud jsou k dispozici: průtoková cytometrie pro perforin a stanovení mutací v genech způsobujících X-vázané lymfoproliferativní onemocnění, SH2D1A / SAP a BIRC / XIAP.

• Infekční studie onemocnění

V závislosti na klinickém prostředí zvažte testování na EBV, CMV, virus herpes simplex (HSV), virus varicella zoster (VZV), chřipku, leishmanii a brucelózu.

• Invazivní postupy

Aspirace / biopsie kostní dřeně. Zvažte diagnostickou lumbální punkci. V některých případech zvažte biopsii jater, lymfatických uzlin a sleziny.

Laboratorní testy uvedené výše jsou vhodné pro stanovení diagnózy HLH. Je třeba zdůraznit několik aspektů laboratorního hodnocení:

• Nález hemofagocytózy není citlivým ani specifickým markerem HLH

I v případě FHLH může vyžadovat opakované odběry kostní dřeně, aby bylo možné zjistit definitivní histologický důkaz hemofagocytózy. Cytopenie spojené s HLH jsou odrazem primárně suprese kostní dřeně vyvolané cytokiny a nikoli výsledkem hemofagocytózy. Kromě toho mohou také další syndromy spojené s aktivací makrofágů (aktivní hemolytická anémie a akutní virová infekce) vést k hemofagocytóze. V důsledku toho, i když je diagnostickou vlastností HLH, zůstává pouze jedním z klinických kritérií a pro stanovení diagnózy není nutný nebo dostačující.

• Hyperferritinemie, i když není specifická, je extrémně vysoká užitečné zjištění při stanovení diagnózy HLH

U dětí je extrémně vysoký feritin (více než 8 000–10 000) neobvyklým laboratorním nálezem, který se vyskytuje ve velmi malém počtu prostředí, a by mělo vzbudit podezření na HLH. Dokonce i v podmínkách Stillovy choroby (systémová juvenilní zánětlivá artritida, sJIA), která je charakteristicky spojena se zvýšeným obsahem feritinu, jsou extrémní zvýšení často známkou syndromu spojené s aktivací makrofágů (MAS). U pediatrických pacientů je feritin > 10 000 více než 90% citlivý a specifický pro HLH. U dospělých je nález zvýšeného feritinu mnohem méně diagnostický pro HLH. V jedné studii hodnotící záznamy měření feritinu v nemocnicích Partners bylo identifikováno více než 100 pacientů s hladinami feritinu nad 50 000. a méně než 20% těchto pacientů mělo HLH. Naopak hladiny feritinu u pacientů s diagnostikovanou HLH se pohybovaly v širokém rozmezí, od něco málo přes 500 do více než 50 000. Zatímco tedy negativní prediktivní hodnota normálního feritinu je vynikající pro vyloučení HLH, u dospělých pacientů neexistuje žádná úroveň zvýšení feritinu, která by diagnostikovala onemocnění.

• Funkční studie NK buněk jsou nesmírně užitečné při diagnostice FHLH

Jsou mnohem méně užitečné při diagnostice získané HLH u dospělých.

Jaké zobrazovací studie ( pokud existuje) pomůže při stanovení nebo vyloučení diagnózy hemofagocytární lymfohistiocytózy (hemofagocytického syndromu)?

N / A

Pokud se rozhodnete, že má pacient hemofagocytickou lymfohistiocytózu (hemofagocytický syndrom), jaké terapie byste měli zahájit okamžitě?

Pacienti s HLH typicky vykazují rychle progresivní systémové onemocnění vyžadující urgentní zásah a intenzivní podpůrnou péči. Pokud existuje klinické podezření na HLH, může být nutné zahájit léčbu před dosažením absolutní diagnostické jistoty. Navíc je někdy nemožné rozlišit familiární od sekundární HLH v době úvodní prezentace. Okamžité a účinné potlačení imunitního systému je hlavním cílem počáteční léčby a mělo by být zahájeno podle nejlepšího klinického úsudku poskytovatele.

Standardní terapie u dětí s podezřením na FHLH nebo EBV spojenou s HLH, spočívá v kombinaci vysokých dávka kortikosteroidu, etoposidu a cyklosporinu A podle režimu HLH 94.

Léčba sekundárního hemofagocytárního syndromu a MAS u dětí a dospělých není standardizována. Hematologové / onkologové a revmatologové uplatňují odlišný přístup k léčbě.

• V prostředí MAS

Infuze imunoglobulinu plus vysoké dávky glukokortikoidů a cyklosporin mohou být často účinné a v tomto prostředí je tento přístup upřednostňován.

• Většina pacientů s infekční nebo idiopatickou HLH při absenci základního revmatologického onemocnění vyžaduje účinnější imunosupresi.

Protože onemocnění je u dospělých vzácné, neexistuje ustálený přístup k terapii. Vzhledem k extrémně špatné prognóze těchto pacientů je však nutná agresivní terapie. Vzhledem k absenci zavedeného protokolu přizpůsobeného dospělým je standardní léčba protokolem HLH94, který byl zaveden u pediatrických pacientů. Mezi další imunosupresiva, která byla vyzkoušena s anekdotickým úspěchem, patří inhibitory faktoru nekrotizující tumor (TNF), anakinra a Campath. Nové terapie v klinických studiích zahrnují inhibitory interferonu gama (INFγ) a inhibici JAK1-2 s ruxolitinibem.

• Když se zjistí, že aktivní malignita spouští hemofagocytický syndrom

Měla by být zahájena léčba zaměřená na základní rakovinu.

Definitivnější terapie?

Familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza

Chemoimunoterapie pro HLH podle režim HLH 94 účinně potlačuje hyperimunitu pozorovanou u HLH ve většině případů. Klinické a laboratorní projevy onemocnění se obvykle rychle zlepšují. Známky a příznaky však nemusí ustupovat nebo se mohou znovu objevit, protože se potlačuje imunitní systém. V této situaci může pomoci opětovné eskalace dávkování steroidů, častější podávání etoposidu a včasné zahájení léčby cyklosporinem. CNS je potenciálním místem selhání léčby a kontrola onemocnění CNS někdy vyžaduje aplikaci intratekální léčby (methotrexát +/- hydrokortizon). Mezi látky druhé linie patří anti-thymocytový globulin (ATG), anakinra a etanercept.

U pacientů se stanovenou genetickou diagnózou FHLH nebo u nichž nelze imunosupresivní léčbu přerušit kvůli reaktivaci nemoci, alogenní hematopoetické buňky transplantace představuje jedinou léčbu s léčivým potenciálem.

Získaná hemofagocytická lymfohistiocytóza

Pacienti s MAS obvykle reagují na steroidy, intravenózní imunoglobulin (IVIG) a cyklosporin A, i když se mohou objevit opakující se epizody. Tyto epizody se vyskytují se vzplanutím základního autoimunitního onemocnění a často reagují na opakovanou léčbu stejnými látkami.

Pacienti s HLH spojenou s infekcí nebo idiopaticky získanou HLH mají onemocnění, které je často extrémně obtížné kontrolovat. V případě akutní virové infekce může být léčba základní infekce přidáním steroidů a IVIG dostatečná, dokud infekce nevyřeší. U mnoha pacientů však projevy HLH přetrvávají i po období aktivní infekce a stávají se vlastními – udržení. Včasná intervence s režimy obsahujícími etoposid může nabídnout nejlepší příležitost ke kontrole onemocnění.

Ačkoli je podpůrná literatura omezená, pacienti s perzistentním a rezistentním onemocněním mohou být nejlépe léčeni transplantací hematopoetických kmenových buněk. Transplantace u pacientů s aktivně symptomatickým onemocněním se nedoporučuje, protože to může vést k vysoké úmrtnosti související s transplantací, zejména na GVHD. Použití alemtuzumabu k léčbě aktivního onemocnění nebo jako součást přípravného režimu u pacientů v remisi snižuje GVHD.

Jaké další terapie jsou užitečné ke snížení komplikací?

Pacienti podstupující léčbu pro HLH jsou vystaveni vysokému riziku infekčních komplikací souvisejících s myelo- a imuno-supresivními účinky onemocnění a léčby. Doporučují se profylaktická antibiotika k prevenci pneumonie způsobené pneumonií a plísňovým infekcím.

Co byste měli říci pacientovi a rodině o prognóze?

FHLH je fatální stav, pokud nedojde k alogenní transplantaci krvetvorných buněk úspěšně provedeno.

Výsledky po léčbě sekundární HLH závisí na základním onemocnění a nejsou dobře definovány. Stále více důkazů však naznačuje, že alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nabízí nejlepší šanci na definitivní vyléčení.

HLH u dětí spojená s EBV reaguje velmi dobře na protokol HLH 94, přičemž v jedné studii je uvedeno 100% přežití.

Odezva u dospělých zůstává nedefinovaná, což opět odráží vzácnost syndromu.

MAS má tendenci lépe reagovat na standardní imunosupresivní terapii než jiné formy HLH, i když u pacientů se mohou objevit opakující se epizody sledují postup voskování a ubývání jejich základního revmatologického onemocnění.

Idiopatická HLH u dospělých má velmi špatnou prognózu s mírou úmrtnosti vyšší než 50%. Protože je to vzácné, okamžité rozpoznání nemoci a včasné podání agresivní terapie může zlepšit výsledky.

Co když scénáře.

Je bezpečné poskytnout režim obsahující etoposid, pokud má pacient je neutropenický?

Cytopenie v HLH jsou odrazem podkladové hypercytokinémie a aktivace makrofágů. Proto by neměla být zahájena vhodná léčba neutropenie. Počty by se měly zlepšit vhodnou odpovědí na terapii.

Je bezpečné podávat režim obsahující etoposid, pokud má pacient abnormální jaterní funkční testy?

Ačkoli to není definující klinické kritérium pro HLH, transaminitida a hyperbilirubinemie jsou často prominentní u pacientů s HLH. U některých pacientů může dokonce dojít k fulminantnímu selhání jater. Tváří v tvář závažné jaterní dysfunkci je etoposid relativně kontraindikován, i když to musí být vyváženo naléhavou nutností podat vhodnou léčbu.

Neexistují jasná pravidla, jak upravit léčbu jaterní dysfunkce u HLH. Pravděpodobně je rozumné podávat etoposid v případě izolované hyperbilirubinémie a / nebo s mírnou transaminitidou. Při nastavení středně těžké jaterní dysfunkce může snížení dávky o 25–75% umožnit zavedení terapie, kterou lze zvýšit zlepšením funkce jater.

Patofyziologie

HLH je důsledkem generalizovaný extrémní hyperzánětlivý stav. Všechny vlastnosti HLH jsou výsledkem aktivace makrofágů a T buněk a cytokinů, které tyto buňky produkují.

Normální funkce efektoru imunitních buněk závisí na řádné mobilizaci a degranulaci cytolytických granulí, což vede k cílenému zabíjení virů infikované a nádorové buňky. Za normálních okolností je tento proces potencován tvorbou různých zánětlivých cytokinů. Pokud tento proces nevede účinně k eradikaci cíle, dojde k extrémní hypercytokinemii, která vede k projevům HLH.

Familiární hemofagocytární lymfohistiocytóza

Zděděné defekty proteinů, které se účastní cytolytické funkce, jsou zodpovědný za FHLH. Existuje nejméně pět typů FHLH. Molekulární podstata HLH není známa v mnoha případech, u nichž se předpokládá, že jsou familiární. Dědičnost mutovaného perforinu, savců nekoordinovaných 13-2 (MUNC 13-2), Syntaxinu 11 nebo Syntaxinu 11-BP (nazývaného také MUNC 18-2) tvoří přibližně polovinu rodinných případů. U mužů s abnormalitami SH2D1a a BIRC-4 se vyskytují dvě formy vázané na X, XLP1 a XLP2. HLH se navíc může vyskytnout ve spojení s Griscelliho syndromem a Chédiak-Higashi syndromem.

Získaná hemofagocytární lymfohistiocytóza

• HLH spojená s infekcí

HLH spojená s infekcí je nejčastěji pozorována ve spojení s herpesvirovými infekcemi, zejména EBV. Je zajímavé, že HLH v prostředí EBV je primárně způsobena EBV infekcí T lymfocytů. Normální cytotoxicita NK nebo T-buněk vede k zpětné vazbě, která řídí imunitní reakci, nazývanou aktivací indukovaná smrt T-buněk (AICD). HLH odráží selhání úspěšného cíleného zabíjení infikovaných buněk se sekundárním selháním AICD, stimulací makrofágů a výrazným uvolňováním cytokinů. Základ selhání cytotoxicity při absenci identifikovatelných defektů v cytolytické cestě není znám. Bylo zjištěno, že imunosuprese může přispívat k selhání cytotoxicity. Například u pacientů se zánětlivým onemocněním střev léčených thiopuriny je zvýšené riziko vzniku HLH ve spojení s herpesvirovou infekcí.

• Syndrom aktivace makrofágů

Syndrom aktivace makrofágů se často objevuje na pozadí akutní exacerbace základního hematologického onemocnění a může být obtížné jej odlišit od mnoha rysů základního onemocnění.

Je atraktivní zvážit že aktivace makrofágů je pouze přehnaným projevem základního onemocnění a nikoli samostatnou entitou. To je podporováno pozorováním, že onemocnění, na rozdíl od jiných forem získané HLH, má tendenci dobře reagovat na steroidy, cyklosporin a IVIG, které také mohou kontrolovat podkladovou autoimunitní diatézu. Provokativní studie však spojily výskyt MAS u pacientů se sJIA se specifickými polymorfismy v genu MUNC13-4, jednom z genů, který je mutován v FHLH. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že u dvou pacientů s sJIA a MAS došlo k diagnostickým mutacím FHLH v genu MUNC 13-4.

Prevalence polymorfismu u pacientů se sJIA s MAS byla více než 50%, zatímco jeho přítomnost v normálních jedinců a pacientů s sJIA bez MAS bylo 12%, respektive 8%. To naznačuje zajímavou možnost nové genetické vazby mezi autoimunitním onemocněním a regulátory adaptivní imunitní odpovědi a může také přinést důležité poznatky o imunitních polymorfismech, které předpovídají vývoj získané HLH.

• HLH spojená s malignitou

HLH může komplikovat malignitu, nejčastěji lymfoproliferativní onemocnění T a NK buněk, i když již byla hlášeny s myeloidní malignitou a vzácněji nádory ze zárodečných buněk a solidními nádory. Mezi doporučení patří léčba ke kontrole zánětu, ale základním kamenem je primární léčba zaměřená na základní malignitu.

Jaké další klinické projevy mi mohou pomoci diagnostikovat hemofagocytickou lymfohistiocytózu (hemofagocytický syndrom)?

HLH je klinická diagnóza založená na kritériích uvedených výše.

Jaké další laboratorní studie lze objednat?

Výše uvedené laboratorní testy jsou vhodné pro stanovení diagnózy HLH.

Jaký je důkaz?

Filipovich, AH .. „Rozšiřující se spektrum hemofagocytické lymfohistiocytózy“. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. sv. 11. 2011. str. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. „Syndrom aktivace makrofágů: pokrok v porozumění patogenezi“. Curr Opin Rheumatol .. sv. 22. 2010. str. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. „HLH-2004: Diagnostické a terapeutické pokyny pro hemofagocytickou lymfohistiocytózu“. Pediat Blood Cancer .. sv. 48. 2007. str. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. „Reaktivní hemofagocytický syndrom komplikující léčbu zánětlivých onemocnění střev“. Inflamm Bowel Dis .. sv. 12. 2006. str. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. „Klinické charakteristiky, prognostické faktory a výsledky dospělých pacientů s hemofagocytární lymfohistiocytózou“. Americký žurnál o hematologii, roč. 90. 2015. str. 220-4.

Nikiforow, S .. „Role transplantace hematopoetických kmenových buněk při léčbě hemofagocytické lymfohistiocytózy“. Hematol Oncol Clin North Am. Sv. 29. 2015. str. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. „Syndrom aktivace makrofágů u pacientů se systémovou juvenilní idiopatickou artritidou je spojen s polymorfizmy MUNC13-4.“ Arthritis and Theumatism .. sv. 58. 2008. str. 2892-2896.