gen p53 (Čeština)

definice

p53, také známý jako tumor supresorový protein, je gen, který kóduje protein nacházející se v jádru všech buněk v těle, které pomáhá regulovat normální růst a množení buněk. Hraje také rozhodující roli při potlačení nádorů inhibicí dělení a růstu buněk, jejichž DNA byla poškozena. Více než polovina všech druhů rakoviny je způsobena chybějícím nebo poškozeným genem p53.

Ilustrace vztahu mezi DNA a proteinem p53 od Thomase Splettstoesseho. Zdroj: Wikipedia.

Důležitost

Gen p53 kóduje protein, který je klíčový v přirozeném obranném mechanismu těla proti rakoviny a při potlačení tvorby nádoru. Všechny aspekty rakoviny, jako je její agresivita, reakce na léčbu a její schopnost šířit se do dalších míst v těle, souvisí s nesprávnou funkcí genu p53. Výsledkem je, že p53 je jedním z nejstudovanější molekuly v oblasti biotechnologií. Nějakou představu o jejím významu lze měřit na základě skutečnosti, že do roku 2010 byl p53 prominentně v téměř 50 000 publikacích uvedených na PubMed.

Discovery

The objev p53 vyplynul ze studií opičího viru zvaného opičí virus 40 (SV40), o kterém je známo, že způsobuje rakovinu v myších buňkách. Tato práce, která byla zahájena v 70. letech, byla zaměřena na pochopení toho, jak nádorové viry transformují normální buňky na rakovinné buňky. existenci poprvé navrhl v polovině 70. let Peter Tegtmeyer a ahoj s kolegy se sídlem na State University v New Yorku. Na základě několika experimentů s týmem SV40 předpokládal Tegtmeyerův tým, že virový protein může spouštět karcinogenní změny. Brzy poté, v roce 1976, David Lane společně s Lionelem Crawfordem z Imperial Cancer Research Fund zahájili výzkum, aby zjistili, zda mohou tyto proteiny najít. podezření ze spouštění rakovinových změn souvisejících s virem. V březnu 1979 publikovali v Nature článek, který identifikoval nový protein s molekulovou hmotností 53 kDa, který působil jako regulátor určitých buněčných funkcí souvisejících s kontrolou růstu. Dva měsíce později Daniel Linzer a Arnold Levine, pracující na Princetonské univerzitě, publikovali nezávislá pozorování v Cell o proteinu podobném Lane a Crawfordovi, který měl hmotnost 54 kDa. Do srpna 1979 vědci z Národního onkologického institutu a Institutu pro výzkum vědy ve Journal of Virology publikovali další dva příspěvky, které uvádějí existenci dalšího podobného proteinu s molekulovou hmotností přibližně 55 kDA.
Další experimenty prováděné v 1979 Lloyda Olda a jeho týmu v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku odhalil, že zvířata vystavená nádorovým buňkám SV40 namířila imunitní odpověď na protein o hmotnosti 53 kDA. Crawford a jeho tým brzy zjistili, že 9% lidského séra od pacientů s rakovinou prsu obsahovalo protilátky zaměřené na protein stejné hmotnosti. Zatímco vědci okamžitě nerozpoznali souvislost mezi těmito dvěma nálezy, o několik let později bylo zjištěno, že každý tým sledoval stejný protein. V roce 1983 byl protein pojmenován p53, což označuje jeho molekulovou hmotnost.
Původně byl p53 považován za produkt onkogenu, genu, který způsobuje rakovinu. Koncem 80. let si však vědci začali uvědomovat, že p53 byl místo toho supresor nádoru, který často mutoval u lidské rakoviny. V průběhu následujícího desetiletí začali vědci odhalovat další informace o funkci p53. To odhalilo, že p53 je molekula, která byla klíčová pro koordinaci komplexního cyklu buňky v době poškození DNA a dalšího stresu.
Samotný protein p53 udržuje pod kontrolou MDM2, další protein, který se váže na p53 a ničí molekulu, když je v buňce příliš mnoho. MDM2 však není schopen napadnout mutovaný p53, a tak nemůže zastavit hromadění nefunkčních proteinů p53, jejichž růst brání zbývajícímu zdravému p53 v práci, která je důležitá pro posílení tvorby nádoru.
Kromě jeho v souvislosti s rakovinou bylo nedávno zjištěno, že p53 má mnohem širší funkci. Nedávné práce ukázaly, že p53 hraje důležitou roli v ženské plodnosti, vývoji, dělení kmenových buněk a procesu stárnutí.
Po mnoho let se p53 považoval za jedinečný protein. Do roku 1997 však byly nalezeny dva další proteiny, p63 a p73, které se zdály být příbuzné. Oba tyto proteiny hrají důležitou roli ve vývoji kůže, nervového systému a ženské reprodukce a v určitých situacích mohou také působit jako potlačující nádory. Navíc bylo zjištěno, že gen, který kóduje p53, TP53, může produkovat devět různých forem proteinu.

Aplikace

V průmyslu a akademické sféře je p53 klíčovým cílem pro rozvoj léčby rakoviny.Do roku 2015 nejméně 114 společností aktivně vyvíjelo léky zaměřené na signální dráhu p53. U p53 byly použity různé přístupy, od použití p53 jako supresoru nádoru až po léky aktivující p53 určené k obnovení funkce defektního p53 v nádorech. Byly také provedeny práce na vývoji terapie k blokování působení MDM2 a jeho relativního MDMX ke zvýšení hladin p53. Úspěšný vývoj terapeutik byl celkově pomalý. Část problému spočívá v tom, že p53 se podílí na tolika buněčných procesech. Posílení jeho účinku může například způsobit nežádoucí vedlejší účinky. Kromě terapie se vyvíjejí techniky screeningu krve k detekci jakéhokoli vylučování proteinu dříve, než se objeví plně dospělý nádor. Jedná se o součást strategie na záchranu p53, aby byla odstraněna veškerá rakovina, než se může plně etablovat.