Co je to Single Nucleotide Polymorphism (SNP) a jak ovlivňuje farmakoterapii?

V roce 2003 byl dokončen projekt lidského genomu a bylo provedeno mapování celé lidské DNA Výsledkem je, že Národní institut pro výzkum lidského genomu National Institute of Health (NIH) sdílí svoji vizi lidského výzkumu pro účely zlepšování zdraví.2 V rámci této vize bylo cílem použít genomické přístupy pro predikce odezvy na léky.2 Motivací tohoto konkrétního cíle jsou genetické variace, které existují mezi jednotlivci. Některé z těchto genetických variací jsou jemné a jsou ve svém projevu do značné míry neutrální. Některé genetické variace však lze pozorovat, když se vyskytne astimulus z prostředí (například léky ) a elicitsa odpověď, která je přehnaná nebo se odchyluje od normy. Jeden z nejběžnějších genetických polymorfismů (variací) popsaných v literatuře a nyní uznávaných v klinické praxi praxí jsou polymorfismy s jedním nukleotidem (SNP; často se vyslovuje „Snips“). Tyto polymorfismy mohou přímo ovlivnit reakci pacienta na farmakoterapii. V lidském genomu je více než 1 milion SNP, které se vyskytují s frekvencí 1% nebo vyšší v obecné populaci.3

Co je SNP a jak má za následek změny v reakci na léky?
Aby měl SNP smysl, je důležité, aby lékaři pochopili základní sekvenci DNA. Připomínáme, že DNA je doslova dlouhý seznam nukleotidů seřazených v určitém pořadí. nukleotidy, které tvoří sekvenci DNA, zahrnují puriny (adenin (A), guanin (G)) a pyrimidiny (cytosin (C), thymin (T)) a jsou navzájem spárovány v rámci doublehelixu, takže G je spárováno s C a A je spárován s T pomocí vodíkových vazeb. Tyto páry bází také tvoří kodony, které se skládají ze série 3 jednotlivých nukleotidů. Kombinace těchto 3 nukleotidových sekvencí je důležitá pro řadu funkcí. Jednou funkcí je ovlivňovat aktivitu dalších regulačních proteinů, jako jsou ty podílí se na th Proces genové transkripce a translace na protein. Další běžnou funkcí je určit, kterou aminokyselinu umístit na další místo v sekvenci během procesu výroby nového proteinu (například enzymu nebo transportéru). Aby bylo možné vytvořit a správně fungovat proteiny, musí být během procesu genové translace sestaveny příslušné sekvence aminokyselin. Proto jsou všechny tyto buněčné funkce ovlivněny sekvencí jednotlivých nukleotidů v DNA. Pokud by kterýkoli z jednotlivých nukleotidů byl nahrazen jiným nukleotidem, mohla by být významně narušena schopnost genu přepsat z DNA nebo být funkční během produkce translace genů. Tato změna v singlenukleotidu je SNP.3

Lokalizace SNP ovlivňuje expresi nebo „fenotyp“ pozorovaný u pacienta. SNP v kódující oblasti DNA (cSNP) může nebo nemusí vést k aminokyselinovým substitucím ve vytvářeném proteinu. Pokud dojde k substituci anaminokyselinou, vytvořený protein může mít odlišný tvar nebo terciární strukturu, a tak významně ovlivnit schopnost proteinu uplatnit svůj biologický účinek. Pokud se SNP vyskytne v promotoru nebo v oblasti zesilovače DNA, může dojít ke změně regulace genu, což má za následek změna v množství vyrobeného proteinu a / nebo jeho očekávaném biologickém účinku. Pharmacology Weekly publikoval několik informačních bulletinů popisujících příklady SNP, které mohou ovlivnit reakci na léky pozorovanou v klinické praxi. , metabolismus a receptory, které v konečném důsledku ovlivňují jak farmakokinetické, tak farmakodynamické vlastnosti řady léků.

1. Národní instituty zdraví. Národní institut pro výzkum lidského genomu. Poslední přístup: 30. 5. 2009.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. Vize pro budoucnost výzkumu genomiky. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC a kol. Mapa variace sekvence lidského genomu obsahující 1,42 milionu jednonukleotidových polymorfismů. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Kapitola 12. Struktura nukleových kyselin. In: Mark „sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Jak je použití iswarfarinu (Coumadin, Jantoven) v klinické praxi ovlivněno známými genetickými polymorfismy na CYP450 2C9 a kdy je testování potřeba, pokud vůbec?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Jak genetika pacienta předisponuje na hypersenzitivní reakci vyvolanou abakavirem (Ziagen®), která znemožňuje budoucí použití lék na léčbu infekce HIV?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Jak dogenetické polymorfismy na UGT1A1 * 28 zvyšují riziko život ohrožující neutropenie při užívání irinotekanu (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Jak perorální antikoncepce (antikoncepční pilulky) zvyšují riziko sraženin nebo venózních tromboembolismů (DVT a plicních embolií) u pacientů s genetickým polymorfismem, faktorem V Leiden?