Cardura (Čeština)
KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Benigní hyperplazie prostaty (BPH)
Příznaky spojené s benigní hyperplazií prostaty (BPH), jako je frekvence močení, nokturie, slabý proud, váhavost a neúplné vyprazdňování, souvisejí se dvěma složkami, anatomickou (statickou) a funkční (dynamickou) . Statická složka souvisí se zvětšením velikosti prostaty, které je částečně způsobeno proliferací buněk hladkého svalstva v prostatickém stromatu. Závažnost symptomů BPH a stupeň obstrukce uretry však nekorelují dobře s velikostí prostaty. Dynamická složka BPH je spojena se zvýšením tonusu hladkého svalstva prostaty a krku močového měchýře. Stupeň tónu v této oblasti je zprostředkován alfa1 adrenoreceptorem, který je ve vysoké hustotě přítomný v prostatickém stromatu, prostatické tobolce a hrdle močového měchýře. Blokáda receptoru alfa1 snižuje uretrální rezistenci a může zmírnit obstrukci a příznaky BPH a zlepšit tok moči.
Hypertenze
Mechanismus účinku Cardardy je selektivní blokáda alfa1 (postjunkčního) podtypu adrenergních receptory. Studie na normálních lidských subjektech ukázaly, že doxazosin kompetitivně antagonizoval presorické účinky fenylefrinu (agonista analpha1) a systolický presorický účinek norepinefrinu. Doxazosin a prazosin mají podobné schopnosti antagonizovat fenylefrin. Antihypertenzní účinek přípravku CARDURA je důsledkem snížení systémové vaskulární rezistence. Výchozí sloučenina doxazosin je primárně zodpovědná za antihypertenzivní aktivitu. Nízké plazmatické koncentrace známých aktivních a neaktivních metabolitů doxazosinu (2-piperazinyl, 6 „-a 7″ -hydroxy a 6-a 7-O-desmethyl) ve srovnání s mateřským léčivem naznačují, že příspěvek i nejúčinnější sloučeniny (6 “ -hydroxy) na antihypertenzní účinek doxazosinu u člověka je pravděpodobně malý. 6 „- a 7“ -hydroxy metabolity prokázaly antioxidační vlastnosti při koncentracích 5 μM in vitro.
Farmakodynamika
Benigní prostatická hyperplazie (BPH)
Podávání topiků CARDURA se symptomatickou BPH vedlo ke statisticky významnému zlepšení maximální rychlosti průtoku moči.
Účinek na normotenzní pacienty s benigní hyperplazií prostaty (BPH)
Ačkoli blokáda alfa1 adrenoreceptorů také snižuje krevní tlak u pacientů s hypertenzí se zvýšenou periferní vaskulární rezistencí, léčba CARDUROU u normotenzních mužů s BPH nevedla k aklinicky významnému snížení krevního tlaku (Tabl. e 4). Podíl normotenzních pacientů se sedavým systolickým krevním tlakem nižším než 90 mmHg a / nebo diastolickým krevním tlakem nižším než 60 mmHg kdykoli během léčby přípravkem CARDURA 1–8 mg jednou denně byl 6,7% u doxazosinu a ne významně odlišný (statisticky) od placeba (5%).
Hypertenze
Podávání přípravku CARDURA vede ke snížení insystémové vaskulární rezistence. U pacientů s hypertenzí dochází k malé změně srdečního výdeje. K maximálnímu snížení krevního tlaku obvykle dochází 2–6 hodin po podání dávky a je spojeno s malým zvýšením srdeční frekvence v klidu. Stejně jako ostatní alfa1-adrenergní blokátory má doxazosin větší účinek na krevní tlak a srdeční frekvenci ve stoje.
Farmakokinetika
Absorpce
Po perorálním podání terapeutické dávky, vrcholové plazmatické hladiny CARDURY se vyskytují přibližně za 2–3 hodiny. Biologická dostupnost je přibližně 65%, což odráží metabolismus doxazosinu při prvním průchodu játry. Vliv jídla na farmakokinetiku přípravku CARDURA byl zkoumán v crossover studii s dvanácti hypertenzními subjekty. Při podávání přípravku CARDURA s jídlem došlo ke snížení průměrné maximální plazmatické koncentrace (Cmax) o 18% a o 12% v oblasti pod křivkou koncentrace-čas (AUC). Ani jeden z těchto rozdílů není klinicky významný.
V křížové studii u 24 normotenzních subjektů bylo prokázáno, že farmakokinetika a bezpečnost doxazosinu jsou podobné režimům dávkování ráno a večer. AUC po ranním dávkování však byla o 11% nižší než po večerním dávkování a čas k dosažení maximální koncentrace po večerním dávkování nastal významně později než po ranním dávkování (5,6 vs 3,5 hodiny).
Distribuce
Při plazmatických koncentracích dosažených terapeutickými dávkami se přibližně 98% cirkulujícího léčiva váže na plazmatické bílkoviny.
Metabolismus
CARDURA se značně metabolizuje v játrech, hlavně O-demetylací chinazolinového jádra nebo hydroxylací benzodioxanové skupiny. Studie in vitro naznačují, že primární cesta pro eliminaci je prostřednictvím CYP 3A4; v menší míře se však podílejí také metabolické dráhy CYP 2D6 a CYP 2C9.Ačkoli bylo identifikováno několik aktivních metabolitů doxazosinu, nebyla farmakokinetika těchto metabolitů charakterizována.
Vylučování
Plazmatická eliminace doxazosinu je bifázická s terminálním eliminačním poločasem asi 22 hodin . Studie v rovnovážném stavu u hypertenzních pacientů, kterým byl podáván doxazosin v dávkách 2 až 16 mg jednou denně, ukázaly lineární kinetiku a úměrnost dávce. Ve dvou studiích byly po podání 2 mg perorálně jednou denně průměrné akumulační poměry (AUC v ustáleném stavu vs. AUC první dávky) 1,2 a 1,7. Enterohepatální recyklace je naznačena sekundárním vrcholem plazmatických koncentrací doxazosinu.
Ve studii se dvěma subjekty, kterým byl podán radioaktivně značený doxazosin 2 mg perorálně a 1 mg intravenózně dvakrát, bylo přibližně 63% dávky vyloučeno stolicí a 9% dávky bylo nalezeno v moči. V průměru bylo pouze 4,8% dávky vyloučeno ve formě nezměněného léčiva stolicí a nezměněnému léčivu byla připsána pouze stopa celkové radioaktivity v theurinu.
Specifické populace
Geriatrické
Farmakokinetika přípravku CARDURA u mladých (< 65 let) i starších (≥ 65 let) subjektů byla podobná hodnotami plazmatického poločasu a perorální clearance.
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetické studie u starších pacientů a pacientů s poruchou funkce ledvin neprokázaly žádné významné změny ve srovnání s mladšími pacienty s normální funkcí ledvin.
Porucha funkce jater
Podání jedné dávky 2 mg pacientům s cirhózou (Child-Pugh třída A) ukázalo 40% zvýšení expozice doxazosinu. Dopad středně těžké (Child-Pugh třída B) nebo těžké (Child-Pugh třída C) poškození jater o farmakokinetice doxazosinu není známa.
Lékové interakce
O účincích léků jsou k dispozici pouze omezené údaje. ovlivňuje jaterní metabolismus doxazosinu (např. cimetidin).
Cimetidin: U zdravých dobrovolníků je podávání jedné dávky 1 mg doxazosinu 1. den čtyřdenního režimu perorálního cimetidinu (400 mg dvakrát denně). denně) vedlo k 10% zvýšení průměrné AUC doxazosinu a mírnému, ale nevýznamnému zvýšení průměrné Cmax a průměrného poločasu doxazosinu.
Údaje in vitro v lidské plazmě naznačují, že CARDURA nemá žádný účinek na bílkoviny vazba digoxinu, warfarinu, fenytoinu nebo indomethacinu.
Toxikologie a farmakologie zvířat
V dlouhodobých (6–12 měsících) studiích byl pozorován zvýšený výskyt nekrózy nebo fibrózy myokardu. krysy a myši (expozice 8krát lidská AUC expozice u potkanů a poněkud ekvivalentní lidské Cmax expozice u myší). Nálezy nebyly pozorovány při nižších dávkách. U psů nebyla po 12 měsících orálního podávání pozorována žádná kardiotoxicita v dávkách, které vedly k maximumplazmatickým koncentracím (Cmax) 14násobku expozice Cmax u lidí, kteří dostávali terapeutickou dávku 12 mg / den, nebo u potkanů Wistar při expozici Cmax 15násobku expozice Cmax u člověka. Neexistují důkazy o tom, že by se podobné léze vyskytovaly u lidí.
Klinické studie
Benigní hyperplazie prostaty (BPH)
Účinnost přípravku CARDURA byla rozsáhle hodnocena u více než 900 pacientů s BPH ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. CARDURA Léčba byla lepší než placebo při zlepšování symptomů pacientů a rychlosti toku moči. Významná úleva u přípravku CARDURA byla pozorována již jeden týden v léčebném režimu, přičemž u pacientů léčených přípravkem CARDURA (N = 173) došlo k významnému (p < 0,01) zvýšení maximálního průtoku o 0,8 ml / s ve srovnání se snížením o 0,5 ml / s ve skupině s placebem (N = 41). V dlouhodobých studiích bylo zlepšení udržováno po dobu až 2 let léčby. U 66–71% pacientů bylo pozorováno zlepšení nad výchozí hodnotu jak u příznaků, tak u maximálního průtoku močí.
Ve třech placebem kontrolovaných studiích trvajících 14–16 týdnů obstrukční příznaky (váhání, přerušovanost, driblování, slabý proud moči, neúplné vyprázdnění močového měchýře) a dráždivé příznaky (nokturie, denní frekvence, naléhavost, pálení) BPH byly hodnoceny při každé návštěvě pacientem hodnocenými dotazníky symptomů. Obtěžování symptomů bylo měřeno upraveným Boyarského dotazníkem. Závažnost / frekvence příznaků byla hodnocena pomocí modifikovaného Boyarského dotazníku nebo dotazníku založeného na AUA. Uroflowmetrická hodnocení byla provedena v době maximálních (2–6 hodin po dávce) a / nebo minimálních (24 hodin po dávce) plazmatických koncentrací CARDURY.
Výsledky tří placebem kontrolovaných studií (N = 609) ukazujících významnou účinnost při doxazosinu 4 mg a 8 mg jsou shrnuty v tabulce 3. Ve všech třech studiích vedla CARDURA ke statisticky významnému úleva od obstrukčních a dráždivých příznaků ve srovnání s placebem. Ve studiích 1 a 2 bylo u CARDURY pozorováno statisticky významné zlepšení maximální rychlosti průtoku o 2,3–3,3 ml / s, ve srovnání s placebem o 0,1–0,7 ml / s.
Tabulka 3
V jedné studii s fixní dávkou (studie 2) vedla léčba přípravkem CARDURA (4 až 8 mg jednou denně) k významnému a trvalému zlepšení maximálního průtoku moči 2,3–3,3 ml / s (tabulka 3) ve srovnání s placebem (0,1 ml / s). V této studii, jediné studii, ve které byly prováděny týdenní hodnocení, bylo po jednom týdnu pozorováno významné zlepšení u přípravku CARDURA vs. placebo. Podíl pacientů, kteří odpověděli zlepšením maximálního průtoku o ≥ 3 ml / s, byl významně vyšší u přípravku CARDURA (34–42%) než u placeba (13–17%). Významně větší zlepšení bylo také u průměrného průtoku u Alsoseenu u CARDURA (1,6 ml / s) než u placeba (0,2 ml / s). Nástup a časový průběh úlevy od příznaků a zvýšeného odtoku moči ze studie 1 jsou znázorněny na obrázku 1.
Obrázek 1: studie 1
Hypertenze
V souhrnná analýza placebem kontrolovaných studií hypertenze u přibližně 300 pacientů s hypertenzí v léčebné skupině, doxazosin, v dávkách 1 až 16 mg podávaných jednou denně, snížila krevní tlak o 24 hodin přibližně o 10/8 mmHg ve srovnání s placebem ve stoje a přibližně / 5 mmHg v poloze na zádech. Maximální účinky na krevní tlak (1–6 hodin) byly větší přibližně o 50–75% (tj. Minimální hodnoty byly přibližně 55–70% maximálního účinku), přičemž větší rozdíly mezi maximálními hodnotami byly pozorovány u systolických tlaků. Nebyl patrný žádný rozdíl v odpovědi krevního tlaku u bělochů a černochů nebo u pacientů ve věku nad a pod 65 let. Ve stejné populaci pacientů dosáhli pacienti užívající CARDURU průměrně 0,6 kg ve srovnání s průměrnou ztrátou 0,1 kg u pacientů s placebem.
TABULKA 4: Průměrné změny krevního tlaku od výchozí hodnoty po průměr konečné fáze účinnosti u normotensivů (diastolický BP < 90 mmHg) ve dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných USA Studie s přípravkem CARDURA 1 až 8 mg jednou denně.