Anti-TNF-α terapie: jsou všechny stejné (nejsou?)

Vývoj léčby protinádorovým nekrotickým faktorem α (TNF-α) byl milníkem v léčbě revmatoidní artritidy (RA) a ukazuje se stejně důležitý i v jiných stavech zprostředkovaných zánětem. Bylo prokázáno, že tři v současné době licencované biologické anti-TNF-a léky, etanercept, infliximab a adalimumab, potlačují aktivitu onemocnění u RA. Všechny cílí na stejnou molekulu – ale jsou opravdu jen více stejné a jsou skutečně všechny tři potřebné? Jak se po celém světě zvyšuje příjem anti-TNF-α terapie, tyto otázky jsou stále více kladeny. Je však také zřejmé, že tyto léky mají významné rozdíly, jak in vitro, tak klinicky. Pochopení těchto rozdílů je samozřejmě pro kliniku důležité, ale stejně důležité je také zhodnocení, že tyto léky poskytují nové nástroje pro vyšetřování patogeneze RA a jiných zánětlivých poruch a informování o vývoji novějších generací protizánětlivých léků.

Dvě hlavní strategie používané k neutralizaci TNF-a v současných biologických látkách zahrnují monoklonální IgG protilátku nebo rozpustný TNF-α receptor. Infliximab je humanizovaná myší monoklonální protilátka, adalimumab plně lidská monoklonální protilátka a etanercept je konstrukt obsahující dva lidské p75 TNF-a receptory navázané na Fc část monoklonální lidské protilátky. Tyto strukturální rozdíly vedou dlouhou cestu k vysvětlení mnoha rozdílů těchto léčiv in vitro a in vivo. Vazebné testy využívající radioaktivně značený TNF-a odhalily, že infliximab váže jak monomerní (neaktivní), tak trimerní (aktivní) formu rozpustného TNF, zatímco etanercept se s větší pravděpodobností váže na aktivní trimerní formu. Infliximab dále tvoří stabilní komplexy s rozpustným TNF-a, zatímco etanercept má tendenci tvořit relativně nestabilní komplexy, což umožňuje disociaci TNF-a a potenciál vytvářet rezervoár pro vazbu TNF-a. Samotný etanercept je schopen se vázat na a neutralizovat lymfotoxin (TNF-β).

Dalším důležitým důsledkem strukturálních rozdílů mezi těmito léky je skutečnost, že infliximab a adalimumab (ne však etanercept) fixují komplement, a proto může lyžovat buňky, které na svém povrchu exprimují TNF-a. Protože TNF-a je zpočátku exprimován na buněčném povrchu před odštěpením enzymem konvertujícím TNF-a, může být citlivá široká škála buněk, včetně T buněk. Ve skutečnosti se zdá, že to potvrzují předběžné zprávy in vivo, s poklesem absolutního počtu CD4 + T buněk v periferní krvi (které exprimují interferon y a TNF-α) u pacientů s ankylozující spondylitidou léčených infliximabem a vzájemné zvýšení s etanerceptem. Byly také pozorovány další imunologické rozdíly mezi těmito látkami. Například anergický fenotyp T buněk v RA se normalizuje při léčbě anti-TNF-α léky in vitro, ale ex vivo to bylo hlášeno pouze u pacientů užívajících etanercept.

Anti-TNF-α léky se stále častěji používají u jiných zánětlivých onemocnění. Tato zkušenost odhalila, že ne všechny jsou účinné za všech podmínek. Zatímco u RA jsou všechny tři léky vysoce účinné, u Crohnovy choroby a Behcetovy choroby existuje jasný klinický přínos infliximabu, ale ne etanerceptu. Naopak v klinických studiích se závažným srdečním selháním infliximab tento stav zhoršil, zatímco etanercept ne.

Důvody těchto rozdílů nejsou známy. Existuje však řada možných vysvětlení. U Crohnovy nemoci mohou být důležité vysoké koncentrace léčiva vznikající pouze z intravenózního bolusu infliximabu. Je také možné, že tato činidla mají různé schopnosti pronikat do střevní stěny. Neexistují však žádné publikované údaje, které by to řešily. schopnost infliximabu a adalimumabu (ale ne etanerceptu) lyžovat buňky exprimující povrchový TNF-a může být důležitá při potlačení zánětlivé odpovědi související s Crohnovou chorobou. Ať tak či onak, tyto zásadní rozdíly v účinnosti vyžadují další práci, při které se tyto látky používají jako nástroje k poskytnutí zásadního vhledu do základních patologických mechanismů.

Terapie anti-TNF-α mají nepatrně odlišné profily vedlejších účinků. Všechny jsou podle očekávání spojeny s nárůstem infekce, což může být vážné. Zdá se však, že u pacientů užívajících infliximab je vyšší riziko infekce z histoplazmózy, kokcidiomykózy nebo reaktivace tuberkulózy (TB), i když se to tvrdí. Případy tuberkulózy byly hlášeny také v raných studiích s adalimumabem, zejména při dávkách vyšších, než které byly následně schváleny, což naznačuje účinek reakce na dávku.Důvody pro to zůstávají nejasné, ale je možné, že na základě své schopnosti fixovat komplement, monoklonální anti-TNF-a protilátky interferují s tvorbou granulomu způsobem, který je prospěšný pro Crohnovu chorobu, ale škodlivý při reaktivaci tuberkulózy, zatímco etanercept nemá žádný z těchto účinků. Potenciální riziko reaktivace mykobakteriálních infekcí je zvláště znepokojující v rozvojových zemích, kde je mnohem větší zátěž chronických infekcí.

Volba biologická léčba RA může pragmaticky záviset na řadě faktorů, včetně preferencí pacientů, snášenlivosti methotrexátu a denních infuzních zařízení. Protože přímé přímé srovnání není pravděpodobné, je obtížné určit, zda jeden biologický lék funguje lépe než jiné v RA. Předběžné studie se to pokusily vyřešit. Například švédská observační studie uvádí nižší míru předčasného opuštění a vyšší účinnost s ohledem na ACR 20 a 50 u pacientů užívajících etanercept ve srovnání s infliximabem. Stejně jako u každé observační studie však existuje mnoho matoucích proměnných a je důležité to příliš nevykládat. Podobně metaanalýzy naznačují, že tři anti-TNF-α terapie jsou při RA buď stejně účinné, nebo že ve srovnání s infliximabem nebo adalimumabem existují mírné výhody ve prospěch etanerceptu. Tyto studie však byly dosud publikovány pouze v abstraktní podobě.

Neoficiální zkušenosti v mnoha velkých centrech, včetně našich, ukázaly, že někteří pacienti s RA (a jinými zánětlivými autoimunitními poruchami) mohou reagovat na jednu -TNF-α agent, ale ne jiný v tom, co se zdá být idiosynkratickým způsobem. Tato pozorování jsou důležitá a zajímavá. Navrhují, aby pacienti, kteří selhali v léčbě jedním anti-TNF-α, mohli i nadále těžit z jiného (ačkoli rostoucí zkušenosti naznačují, že taková změna bude přínosem pouze pro menšinu). Mezi mnoha potenciálními faktory je jedním z přinejmenším některých podpůrných důkazů nedávná zpráva o pacientovi, který reagoval na etanercept po selhání léčby infliximabem a který měl značnou expresi lymfotoxinu při synoviální biopsii. V tomto případě je přesvědčivým vysvětlením schopnost etanerceptu, ale ne infliximabu, neutralizovat lymfotoxin.

Příchod anti-TNF-α léků byl jistě velkým pokrokem v léčbě zánětlivé artritidy, ohlašující a nová éra revmatologie. Tyto léky jsou účinné, ale není pochyb o tom, že se liší mnoha významnými způsoby – od struktury, přes farmakokinetiku až po klinické vlastnosti. Pochopení rozdílů mezi těmito léky v laboratoři je důležitou výzvou do budoucna, nejen vysvětlit jejich rozdíly v klinickém prostředí, ale také stimulovat nové programy objevování a vývoje léků, které mohou vést k novějším generacím ještě účinnějších terapií .

RJM získala sponzorství k účasti na schůzích a financování výzkumu od řady farmaceutických a biotechnologických společností podílejících se na vývoji nebo výrobě protirevmatických terapií a / nebo jako poradce. Ostatní autoři neprohlásili žádný střet zájmů.