9.9 Úvod do organické syntézy

Studium organické chemie vystavuje studenta široké škále vzájemně souvisejících reakcí. Alkeny lze například převádět na strukturně podobné alkany, alkoholy, alkylhalogenidy, epoxidy, glykoly a borany; štěpené na menší aldehydy, ketony a karboxylové kyseliny a rozšířené karbokationty a radikálními přísadami i cykloadicemi. Všechny tyto produkty mohou být následně transformovány na řadu nových sloučenin zahrnujících širokou škálu funkčních skupin, a tím se otevírá ještě dalšímu rozpracování. Logická koncepce vícestupňové syntézy pro konstrukci určené sloučeniny ze specifikovaného výchozího materiálu se proto stává jedním z nejnáročnějších problémů, které mohou být kladeny.

Jednostupňový nebo dvoustupňový sled jednoduchých reakcí je není tak těžké odvodit. Pokud je například požadováno, aby připravil meso-3,4-hexandiol z 3-hexynu, většina studentů si uvědomí, že bude nutné před vytvořením glykolu snížit alkyn na cis nebo trans-3-hexen. Permanaganát nebo hydroxylace oxidu osmičelého cis-3-hexenu by vytvořily požadovaný meso isomer. Z trans-3-hexenu by bylo nutné nejprve epoxidovat alken perkyselinou, následovalo otevření kruhu hydroxidovým iontem. Tento příklad ilustruje společný rys syntézy: často existuje více než jeden efektivní postup, který vede k požadovanému produktu.

Delší vícestupňové syntézy vyžadují pečlivou analýzu a promyšlení, protože je třeba zvážit mnoho možností. Stejně jako odborný šachista, který hodnotí klady a zápory potenciálních tahů na velké vzdálenosti, musí chemik vyhodnotit potenciální úspěch různých možných reakčních cest se zaměřením na rozsah a omezení omezující každou jednotlivou použitou reakci. Může to být skličující úkol, jehož dovednosti získávají zkušenosti a často pokusy a omyly.

Tři níže uvedené příklady jsou ilustrativní. Prvním z nich je jednoduchý problém převodu funkční skupiny, který se zpočátku může zdát obtížný. Často je užitečné řešit tyto problémy obráceně, počínaje produktem. V tomto případě by mělo být zřejmé, že cyklohexanol může být nahrazen cyklohexanonem, protože ten by pak mohl být vyroben jednoduchou oxidací. Vzhledem k tomu, že cyklohexan (a alkany obecně) je relativně nereaktivní, zdá se, že bromace (nebo chlorace) je zřejmým prvním krokem. V tomto okamžiku je člověk v pokušení převést bromocyklohexan na cyklohexanol reakcí SN2 s hydroxidovým iontem. Tato reakce by nepochybně byla doprovázena eliminací E2, takže by bylo čistší, i když o krok déle, nejprve vyrobit cyklohexen a poté jej hydratovat některou z několika metod (např. Oxymercurací a hydroborace), včetně té, která se zobrazuje kliknutím na diagram

Odpověď

Pravděpodobná řešení pro druhý a třetí problém se také objeví výše v tomto bodě. V úloze 2 má požadovaný produkt sedm atomů uhlíku a výchozí materiál čtyři. Je zřejmé, že dva meziprodukty odvozené od výchozí sloučeniny musí být spojeny dohromady a jeden uhlík musí být ztracen, ať už před nebo po této vazbě. Funkce 3o-alkoholu v produktu naznačuje vznik Grignardovým přídavkem ke ketonu a isobuten se jeví jako dobrý předchůdce každé z těchto reaktantů, jak je znázorněno. Reaktantem a produktovými sloučeninami ve třetím problému jsou izomery, ale k tomu, aby došlo k této strukturální změně, je zjevně nutný nějaký druh rozpadu a tvorby vazeb. Jeden z možných postupů je uveden výše. Může také sloužit přeskupení cyklohexenoxidu katalyzované kyselinou, po kterém následuje redukce.

Užitečný přístup k vypracování syntéz počínaje od cílové molekuly a směrem zpět k jednodušším výchozím materiálům byl formován Prof. E. J. Corey (Harvard) a označen jako retrosyntetická analýza. V tomto postupu je cílová molekula transformována postupně do jednodušších struktur odpojením vybraných vazeb uhlík-uhlík. Tyto odpojení spočívají na transformacích, které jsou opakem věrohodných syntetických konstrukcí. Každá jednodušší struktura, takto vygenerovaná, se stává výchozím bodem pro další odpojení, což vede k rozvětvené sadě vzájemně souvisejících meziproduktů. Retrosyntetická transformace je znázorněna symbolem = >, jak je ukázáno níže u předchozích příkladů 2 & 3. Jakmile bude provedena úplná analýza , lze požadovanou syntézu provést aplikací reakcí, které jsou základem transformací.

Výše uvedený diagram neposkytuje úplnou sadu transformací pro tyto cíle sloučeniny. Když je specifikován výchozí materiál, jako ve výše uvedených problémech, musí navrhované cesty odrážet toto omezení. Možnosti 4-methyl-2-pentanonu a 3-methylbutyrátu v příkladu 2, i když jsou zcela rozumné, se nehodí dobře s terc-butanolovým startem. Podobně může cyklopentylový meziprodukt poskytnout vynikající cestu k produktu v příkladu 3, ale nesplňuje stanovené podmínky problému.

Retrosyntetická analýza je obzvláště užitečná, když se uvažuje o relativně složitých molekulách bez omezení výchozího materiálu. Pokud je prováděno bez předpětí, někdy se objeví neobvyklé a zajímavé možnosti. Naneštěstí molekulární složitost (složená z velikosti, funkčnosti, začlenění heteroatomu, cyklické konektivity a stereoizomerismu) obecně vede k velmi velkým a značně rozvětveným transformačním stromům. Počítačem podporovaná analýza se ukázala jako užitečná, ale v konečném důsledku hrají instinkty a zkušenosti chemika zásadní roli při dosahování úspěšného syntetického plánu. Níže uvádíme několik relativně jednoduchých příkladů, z nichž většina má omezení počátečních materiálů.