Cardura (Deutsch)

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Benigne Prostatahyperplasie (BPH)

Die mit gutartiger Prostatahyperplasie (BPH) verbundenen Symptome wie Harnfrequenz, Nykturie, Schwachstrom, Zögern und unvollständige Entleerung hängen mit zwei Komponenten zusammen: anatomisch (statisch) und funktionell (dynamisch). . Die statische Komponente hängt mit einer Zunahme der Prostatagröße zusammen, die teilweise durch eine Proliferation von glatten Muskelzellen im Prostatastrom verursacht wird. Die Schwere der BPH-Symptome und der Grad der Harnröhrenobstruktion korrelieren jedoch nicht gut mit der Größe der Prostata. Die dynamische Komponente von BPH ist mit einer Zunahme des glatten Muskeltonus in der Prostata und im Blasenhals verbunden. Der Grad des Tons in diesem Bereich wird durch den Alpha1-Adrenozeptor vermittelt, der im Prostatastrom, in der Prostatakapsel und im Blasenhals in hoher Dichte vorhanden ist. Die Blockade des Alpha1-Rezeptors verringert den Harnröhrenwiderstand und kann die Obstruktion und die BPH-Symptome lindern und den Urinfluss verbessern Rezeptoren. Studien an normalen Menschen haben gezeigt, dass Doxazosin die Druckwirkung von Phenylephrin (Analpha1-Agonist) und die systolische Druckwirkung von Noradrenalin kompetitiv antagonisiert. Doxazosin und Prazosin haben ähnliche Fähigkeiten, Phenylephrin zu antagonisieren. Die blutdrucksenkende Wirkung von CARDURA resultiert aus einer Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands. Die Ausgangsverbindung Doxazosin ist hauptsächlich für die blutdrucksenkende Aktivität verantwortlich. Die niedrigen Plasmakonzentrationen bekannter aktiver und inaktiver Metaboliten von Doxazosin (2-Piperazinyl-, 6 „- und 7″ -Hydroxy- und 6- und 7-O-Desmethylverbindungen) im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel zeigen, dass der Beitrag selbst der wirksamsten Verbindung (6 “ -Hydroxy) auf die blutdrucksenkende Wirkung von Doxazosin beim Menschen ist wahrscheinlich gering. Die 6 „-und 7“ -Hydroxy-Metaboliten zeigten in vitro bei Konzentrationen von 5 uM nachgewiesene antioxidative Eigenschaften.

Pharmakodynamik

Benigne Prostatahyperplasie (BPH)

Die Verabreichung von CARDURA-Topatienten mit symptomatischer BPH führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der maximalen Harnflussrate.

Wirkung auf normotensive Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH)

Obwohl die Blockade von Alpha1-Adrenozeptoren auch den Blutdruck bei hypertensiven Patienten mit erhöhter peripherer Gefäßresistenz senkt, führte die CARDURA-Behandlung von normotensiven Männern mit BPH nicht zu einer aklinisch signifikanten blutdrucksenkenden Wirkung (Tabl e 4). Der Anteil normotensiver Patienten mit einem systolischen Blutdruck im Sitzen von weniger als 90 mmHg und / oder einem diastolischen Blutdruck von weniger als 60 mmHg zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit CARDURA 1–8 mg einmal täglich betrug 6,7% mit Doxazosin und unterschied sich (statistisch) nicht signifikant von dem mit Placebo (5%).

Hypertonie

Die Verabreichung von CARDURA führt zu einer Verringerung des insystemischen Gefäßwiderstands. Bei Patienten mit Bluthochdruck ändert sich das Herzzeitvolumen kaum. Maximale Blutdrucksenkungen treten normalerweise 2 bis 6 Stunden nach der Dosierung auf und sind mit einem geringen Anstieg der Stehherzfrequenz verbunden. Wie andere alpha1-adrenerge Blocker hat Doxazosin im Stehen eine stärkere Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von therapeutische Dosen, Peakplasma-Spiegel von CARDURA treten nach etwa 2 bis 3 Stunden auf. Die Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 65%, was den First-Pass-Metabolismus von Doxazosin durch die Leber widerspiegelt. Die Wirkung von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik von CARDURA wurde in einer Crossover-Studie mit zwölf hypertensiven Probanden untersucht. Bei Verabreichung von CARDURA mit Nahrungsmitteln kam es zu einer Verringerung der mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 18% und des Bereichs unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) um 12%. Keiner dieser Unterschiede ist klinisch signifikant.

In einer Crossover-Studie an 24 normotensiven Probanden wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik und Sicherheit von Doxazosin bei Dosierungsschemata am Morgen und am Abend ähnlich sind. Die AUC nach der morgendlichen Dosierung war jedoch 11% geringer als die nach der abendlichen Dosierung, und die Zeit bis zur Höchstkonzentration nach der Dosierung am Abend trat signifikant später auf als nach der morgendlichen Dosierung (5,6 vs. 3,5 Stunden).

Verteilung

Bei den durch therapeutische Dosen erreichten Plasmakonzentrationen sind ungefähr 98% des zirkulierenden Arzneimittels an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

CARDURA wird in der Leber weitgehend metabolisiert. hauptsächlich durch O-Demethylierung des Chinazolinkerns oder Hydroxylierung der Benzodioxaneinheit. In-vitro-Studien legen nahe, dass der primäre Weg zur Eliminierung über CYP 3A4 erfolgt; In geringerem Maße sind jedoch auch die Stoffwechselwege CYP 2D6 und CYP 2C9 beteiligt.Obwohl mehrere aktive Metaboliten von Doxazosin identifiziert wurden, wurde die Pharmakokinetik dieser Metaboliten nicht charakterisiert.

Ausscheidung

Die Plasmaelimination von Doxazosin ist zweiphasig mit einer aterminalen Eliminationshalbwertszeit von etwa 22 Stunden . Steady-State-Studien bei blutdrucksenkenden Patienten, denen einmal täglich Doxazosin-Dosen von 2 bis 16 mg verabreicht wurden, zeigten eine lineare Kinetik und Dosisproportionalität. In zwei Studien betrugen die mittleren Akkumulationsverhältnisse (Steady-State-AUC vs. Erstdosis-AUC) nach einmal täglicher oraler Verabreichung von 2 mg 1,2 und 1,7. Enterohepatisches Recycling wird durch sekundäres Peaking der Plasma-Doxazosin-Konzentrationen nahegelegt. In einer Studie an zwei Probanden, denen 2 mg oral radioaktiv markiertes Doxazosin und 1 mg intravenös zweimal verabreicht wurden, wurden ungefähr 63% der Dosis im Kot eliminiert und 9% der Dosewas befanden sich im Urin. Im Durchschnitt wurden nur 4,8% der Dosis als verändertes Arzneimittel in den Kot ausgeschieden, und nur eine Spur der gesamten Radioaktivität im Theurin wurde dem unveränderten Arzneimittel zugeschrieben.

Spezifische Populationen

Geriatrisch

Die Pharmakokinetik von CARDURA bei jungen (< 65 Jahre) und älteren (≥ 65 Jahre) Probanden war hinsichtlich der Plasma-Halbwertszeit und der oralen Clearance ähnlich.

Nierenfunktionsstörung

Pharmakokinetische Studien bei älteren Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörung haben keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu jüngeren Patienten mit normaler Nierenfunktion gezeigt.

Leberfunktionsstörung

Die Verabreichung einer Einzeldosis von 2 mg an Patienten mit Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A) zeigte einen 40% igen Anstieg der Doxazosin-Exposition. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Child-Pugh-Klasse B) oder schweren (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung Über die Pharmakokinetik von Doxazosin ist nicht bekannt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Es liegen nur begrenzte Daten zu den Wirkungen von Arzneimitteln vor Es ist bekannt, den Leberstoffwechsel von Doxazosin (z. B. Cimetidin) zu beeinflussen.

Cimetidin: Bei gesunden Probanden erfolgt die Verabreichung einer Einzeldosis von 1 mg Doxazosin am Tag 1 einer viertägigen oralen Cimetidin-Therapie (zweimal 400 mg zweimal) täglich) führte zu einem 10% igen Anstieg der mittleren AUC von Doxazosin und einem leichten, aber nicht signifikanten Anstieg der mittleren Cmax und der mittleren Halbwertszeit von Doxazosin. In-vitro-Daten in menschlichem Plasma zeigen, dass CARDURA keine Wirkung auf Protein hat Bindung von Digoxin, Warfarin, Phenytoin oder Indomethacin.

Tiertoxikologie und Pharmakologie

In Langzeitstudien (6-12 Monate) wurde eine erhöhte Inzidenz von Myokardnekrose oder Fibrose beobachtet Ratten und Mäuse (Exposition 8-mal menschliche AUC-Exposition bei Ratten und etwas äquivalent zu humanen Cmax-Exposurein-Mäusen). Bei niedrigeren Dosen wurden keine Ergebnisse beobachtet. Bei Hunden wurde nach 12-monatiger oraler Gabe in Dosen, die zu einer maximalen Plasmakonzentration (Cmax) führten, die 14-fache Cmax-Exposition bei Menschen, die eine therapeutische Dosis von 12 mg / Tag erhielten, oder bei Wistar-Ratten bei 15-facher Cmax-Exposition bei Menschen, die eine 15-fache Cmax-Exposition erhielten, keine Kardiotoxizität beobachtet. Es gibt keine Hinweise darauf, dass ähnliche Läsionen beim Menschen auftreten.

Klinische Studien

Benigne Prostatahyperplasie (BPH)

Die Wirksamkeit von CARDURA wurde bei über 900 Patienten ausführlich untersucht mit BPH in doppelblinden, placebokontrollierten Studien. CARDURAtreatment war Placebo bei der Verbesserung der Patientensymptome und der Harnflussrate überlegen. Eine signifikante Linderung mit CARDURA wurde bereits nach einer Woche im Behandlungsschema beobachtet, wobei mit CARDURA behandelte Patienten (N = 173) einen signifikanten (p < 0,01) Anstieg der maximalen Flussrate von 0,8 zeigten ml / s im Vergleich zu einer Abnahme von 0,5 ml / s in der Placebogruppe (N = 41). In Langzeitstudien wurde die Verbesserung für eine Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren beibehalten. Bei 66–71% der Patienten wurden Verbesserungen sowohl bei den Symptomen als auch bei der maximalen Flussrate über dem Ausgangswert beobachtet.

In drei placebokontrollierten Studien mit einer Dauer von 14–16 Wochen wurden obstruktive Symptome (Zögern, Unterbrechung, Tröpfeln, Schwacher Harnstrom, unvollständige Blasenentleerung) und reizende Symptome (Nykturie, Tageshäufigkeit, Dringlichkeit, Brennen) der BPH wurden bei jedem Besuch anhand von vom Patienten bewerteten Symptomfragebögen bewertet. Die Beeinträchtigung der Symptome wurde mit einem modifizierten Boyarsky-Fragebogen gemessen. Schwere / Häufigkeit der Symptome wurde unter Verwendung eines modifizierten Boyarsky-Fragebogens oder eines AUA-basierten Fragebogens bewertet. Uroflowmetrische Bewertungen wurden zu Spitzenzeiten (2–6 Stunden nach der Dosis) und / oder Tiefstkonzentrationen (24 Stunden nach der Dosis) von CARDURA durchgeführt.

Die Ergebnisse der drei placebokontrollierten Studien (N = 609), die eine signifikante Wirksamkeit mit 4 mg und 8 mg Doxazosin zeigten, sind in Tabelle 3 zusammengefasst. In allen drei Studien ergab CARDURA statistisch signifikante Ergebnisse Linderung von obstruktiven und reizenden Symptomen im Vergleich zu Placebo. In den Studien 1 und 2 wurden mit CARDURA statistisch signifikante Verbesserungen der maximalen Durchflussrate von 2,3–3,3 ml / s im Vergleich zu 0,1–0,7 ml / s unter Placebo beobachtet.

Tabelle 3

In einer Studie mit fester Dosis (Studie 2) führte die CARDURA-Therapie (4 bis 8 mg einmal täglich) zu einer signifikanten und anhaltenden Verbesserung der maximalen Harnflussrate von 2,3–3,3 ml / s (Tabelle 3) im Vergleich zu Placebo (0,1 ml / s). In dieser Studie, der einzigen Studie, in der wöchentliche Bewertungen vorgenommen wurden, wurde nach einer Woche eine signifikante Verbesserung mit CARDURA gegenüber Placebo festgestellt. Der Anteil der Patienten, die mit einer maximalen Verbesserung der Flussrate von ≥ 3 ml / s ansprachen, war mit CARDURA (34–42%) signifikant höher als mit Placebo (13–17%). Eine signifikant größere Verbesserung der durchschnittlichen Flussrate wurde mit CARDURA (1,6 ml / s) als mit Placebo (0,2 ml / s) festgestellt. Der Beginn und der zeitliche Verlauf der Symptomlinderung und des erhöhten Harnflusses aus Studie 1 sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Studie 1

Hypertonie

In Eine gepoolte Analyse von placebokontrollierten Hypertonie-Studien mit etwa 300 hypertensiven Patienten pro Behandlungsgruppe, Doxazosin, in Dosen von 1 bis 16 mg, die einmal täglich verabreicht wurden, senkte den Blutdruck nach 24 Stunden um etwa 10/8 mmHg im Vergleich zu Placebo in stehender Position und etwa 9 / 5 mmHg in Rückenlage. Die maximalen Blutdruckeffekte (1–6 Stunden) waren um etwa 50–75% größer (d. H. Die Talspiegel betrugen etwa 55–70% des Spitzeneffekts), wobei die größeren Peak-Talspiegel-Unterschiede bei systolischen Drücken beobachtet wurden. Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der Blutdruckreaktion von Kaukasiern und Schwarzen oder von Patienten über und unter 65 Jahren. In derselben Patientenpopulation nahmen Patienten, die CARDURA erhielten, einen Mittelwert von 0,6 kg zu, verglichen mit einem mittleren Verlust von 0,1 kg bei Placebo-Patienten. P. >

TABELLE 4: Mittlere Änderungen des Blutdrucks vom Ausgangswert zum Mittelwert der endgültigen Wirksamkeitsphase bei Normotensiven (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg) in zweifach blinden, placebokontrollierten USA Studien mit CARDURA 1 bis 8 mg einmal täglich.