Anti-TNF-α-Therapien: Sie sind alle gleich (nicht wahr?)

Die Entwicklung einer Therapie mit dem Antitumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) war ein Meilenstein bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) und erweist sich bei anderen entzündungsbedingten Erkrankungen als ebenso wichtig. Es wurde eindeutig gezeigt, dass die drei derzeit zugelassenen biologischen Anti-TNF-α-Medikamente Etanercept, Infliximab und Adalimumab die Krankheitsaktivität bei RA unterdrücken. Sie zielen alle auf dasselbe Molekül – aber sind sie wirklich nur mehr vom selben und werden tatsächlich alle drei benötigt? Da die Aufnahme der Anti-TNF-α-Therapie weltweit zunimmt, werden diese Fragen zunehmend gestellt. Es wird jedoch auch deutlich, dass diese Medikamente sowohl in vitro als auch klinisch signifikante Unterschiede aufweisen. Das Verständnis dieser Unterschiede ist natürlich wichtig für die Klinik, aber ebenso wichtig ist die Erkenntnis, dass diese Medikamente neue Werkzeuge bieten, um die Pathogenese von RA und anderen entzündlichen Erkrankungen zu untersuchen und die Entwicklung neuer Generationen von entzündungshemmenden Medikamenten zu fördern.

Die beiden Hauptstrategien zur Neutralisierung von TNF-α in aktuellen biologischen Substanzen umfassen monoklonale IgG-Antikörper oder lösliche TNF-α-Rezeptoren. Infliximab ist ein humanisierter monoklonaler Maus-Antikörper, Adalimumab ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper und Etanercept ein Konstrukt, das zwei humane p75-TNF-α-Rezeptoren umfasst, die an den Fc-Teil eines monoklonalen humanen Antikörpers gekoppelt sind. Diese strukturellen Unterschiede erklären in hohem Maße die vielen Unterschiede dieser Arzneimittel in vitro und in vivo. Bindungsassays unter Verwendung von radioaktiv markiertem TNF-α haben gezeigt, dass Infliximab sowohl monomere (inaktive) als auch trimere (aktive) Formen von löslichem TNF bindet, während Etanercept eher die aktive trimere Form bindet. Darüber hinaus bildet Infliximab stabile Komplexe mit löslichem TNF-α, während Etanercept dazu neigt, relativ instabile Komplexe zu bilden, was die Dissoziation von TNF-α und das Potenzial zur Bildung eines Reservoirs für die Bindung von TNF-α ermöglicht. Etanercept allein kann an Lymphotoxin (TNF-β) binden und dieses neutralisieren.

Eine weitere wichtige Folge der strukturellen Unterschiede zwischen diesen Arzneimitteln ist die Tatsache, dass Infliximab und Adalimumab (aber nicht Etanercept) das Komplement fixieren und daher kann Zellen lysieren, die TNF-α auf ihrer Oberfläche exprimieren. Da TNF-α anfänglich auf der Zelloberfläche exprimiert wird, bevor es durch das TNF-α-umwandelnde Enzym abgespalten wird, kann ein breiter Bereich von Zellen, einschließlich T-Zellen, anfällig sein. In der Tat scheinen vorläufige Berichte dies in vivo zu bestätigen, mit einer Abnahme der absoluten Anzahl von CD4 + T-Zellen im peripheren Blut (die Interferon γ und TNF-α exprimieren) bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die mit Infliximab behandelt wurden, und einer wechselseitigen Zunahme mit Etanercept. Andere immunologische Unterschiede zwischen diesen Mitteln wurden ebenfalls beobachtet. Beispielsweise normalisiert sich der anergische Phänotyp von T-Zellen bei RA, wenn er in vitro mit Anti-TNF-α-Arzneimitteln behandelt wird. Ex vivo wurde dies jedoch nur bei Patienten berichtet, die Etanercept einnehmen.

Anti-TNF-α-Arzneimittel werden zunehmend bei anderen entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Diese Erfahrung hat gezeigt, dass nicht alle von ihnen in jedem Zustand wirksam sind. Während bei RA alle drei Medikamente hochwirksam sind, gibt es bei Morbus Crohn und Morbus Behçet einen klaren klinischen Nutzen von Infliximab, jedoch nicht von Etanercept. Umgekehrt verschlimmerte Infliximab in klinischen Studien für schwere Herzinsuffizienz den Zustand, während Etanercept dies nicht tat.

Die Gründe für diese Unterschiede sind unbekannt. Es gibt jedoch eine Reihe möglicher Erklärungen. Die hohen Wirkstoffkonzentrationen, die nur durch den intravenösen Bolus von Infliximab entstehen, können bei Morbus Crohn wichtig sein. Es ist auch möglich, dass diese Wirkstoffe unterschiedliche Kapazitäten besitzen, um in die Darmwand einzudringen. Es gibt jedoch keine veröffentlichten Daten, die dies ansprechen. Die Fähigkeit von Infliximab und Adalimumab (aber nicht Etanercept), Zellen zu lysieren, die Oberflächen-TNF-α exprimieren, kann wichtig sein, um die Entzündungsreaktion zu unterdrücken, die Morbus Crohn zugrunde liegt. In beiden Fällen erfordern diese grundlegenden Unterschiede in der Wirksamkeit weitere Arbeiten, wobei diese Wirkstoffe als Werkzeuge verwendet werden, um entscheidende Einblicke in die grundlegenden pathologischen Mechanismen zu erhalten.

Die Anti-TNF-α-Therapien weisen subtil unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf. Alle sind erwartungsgemäß mit einer Zunahme der Infektion verbunden, die schwerwiegend sein kann. Patienten, die Infliximab einnehmen, scheinen jedoch ein höheres Infektionsrisiko durch Histoplasmose, Kokzidiomykose oder Reaktivierung der Tuberkulose (TB) zu haben, obwohl dies behauptet wird. In den frühen Studien zu Adalimumab wurden auch Fälle von TB berichtet, insbesondere bei höheren Dosen als den später zugelassenen, was auf einen Dosis-Wirkungs-Effekt hindeutet.Die Gründe hierfür bleiben unklar, aber es ist möglich, dass die monoklonalen Anti-TNF-α-Antikörper aufgrund ihrer Fähigkeit, Komplement zu fixieren, die Granulombildung auf eine Weise stören, die bei Morbus Crohn vorteilhaft, aber bei der Reaktivierung nachteilig ist Das potenzielle Risiko einer Reaktivierung von mykobakteriellen Infektionen ist in Entwicklungsländern, in denen eine viel höhere Belastung durch chronische Infektionen besteht, besonders besorgniserregend.

Die Wahl von Die biologische Behandlung von RA kann pragmatisch von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der Präferenz des Patienten, der Verträglichkeit von Methotrexat und Infusionsanlagen im Tagesfall. Da ein direkter Kopf-an-Kopf-Vergleich nicht wahrscheinlich ist, ist es schwierig zu bestimmen, ob ein biologisches Arzneimittel vorliegt funktioniert besser als eine andere bei RA. Vorläufige Studien haben versucht, dies zu beheben. Die schwedische Beobachtungsstudie berichtete beispielsweise über eine niedrigere Abbrecherquote und eine größere Wirksamkeit in Bezug auf ACR 20 und 50 bei Patienten, die Etanercept einnehmen, im Vergleich zu Infliximab. Wie bei jeder Beobachtungsstudie gibt es jedoch viele verwirrende Variablen, und es ist wichtig, dies nicht zu stark zu interpretieren. In ähnlicher Weise haben Metaanalysen gezeigt, dass entweder die drei Anti-TNF-α-Therapien bei RA gleich wirksam sind oder dass Etanercept im Vergleich zu Infliximab oder Adalimumab nur bescheidene Vorteile bietet. Diese Studien wurden jedoch bisher nur in abstrakter Form veröffentlicht.

Anekdotenerfahrungen in vielen großen Zentren, einschließlich unserer, haben gezeigt, dass einige Patienten mit RA (und anderen entzündlichen Autoimmunerkrankungen) möglicherweise auf ein Anti ansprechen -TNF-α-Mittel, aber kein anderes in einer scheinbar eigenwilligen Weise. Diese Beobachtungen sind sowohl wichtig als auch faszinierend. Sie legen nahe, dass Patienten, die ein Anti-TNF-α-Medikament nicht einnehmen, möglicherweise immer noch von einem anderen profitieren (obwohl die zunehmende Erfahrung darauf hindeutet, dass nur eine Minderheit von einem solchen Wechsel profitieren wird). Unter vielen potenziellen Faktoren ist einer mit zumindest einigen unterstützenden Hinweisen ein kürzlich veröffentlichter Bericht eines Patienten, der nach einem Versagen von Infliximab auf Etanercept ansprach und bei der Synovialbiopsie eine beträchtliche Expression von Lymphotoxin aufwies. In diesem Fall ist die Fähigkeit von Etanercept, aber nicht von Infliximab, Lymphotoxin zu neutralisieren, eine überzeugende Erklärung.

Das Aufkommen von Anti-TNF-α-Arzneimitteln war sicherlich ein großer Fortschritt bei der Behandlung von entzündlicher Arthritis und kündigte a an neue Ära der Rheumatologie. Diese Medikamente sind wirksam, aber es besteht auch kein Zweifel daran, dass sie sich in vielerlei Hinsicht unterscheiden – von der Struktur über die Pharmakokinetik bis hin zu den klinischen Eigenschaften. Das Verständnis der Unterschiede zwischen diesen Arzneimitteln im Labor ist eine wichtige Herausforderung für die Zukunft, nicht nur um ihre Unterschiede im klinischen Umfeld zu erklären, sondern auch um neue Programme zur Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln anzuregen, die zu neueren Generationen noch wirksamerer Therapien führen können

RJM hat Sponsoring für die Teilnahme an Sitzungen und Forschungsgeldern von einer Reihe von Pharma- und Biotechnologieunternehmen erhalten, die an der Entwicklung oder Herstellung von antirheumatischen Therapien beteiligt sind, und / oder war in beratender Funktion für diese tätig. Die anderen Autoren haben keine Interessenkonflikte angegeben.